НАРУШЕНИЕ КОМПОЗИЦИИ БЕЛКОВ ПЛАЗМЫ, ИЛИ ДИСПРОТЕИНЕМИИ

Известно, что около 7 % белков плазмы крови составляют протеины, которые находятся в состоянии динамического равновесия между процессами продукции их в одних клетках и органах и утилизации в других.

В норме в протеинограмме выделяют 5 основных фракций – альбуминовую (54-58%, 35-45 г/л), а также 4 фракции глобулинов – a₁- (6-7 %, 3-6 г/л), a₂- (8-9 %, 4-9 г/л), b₁- (13-14 %, 6-11 г/л), g- (11-12 %, 7-15 г/л). Каждая фракция представлена многими совершенно разными по функции белками, объединенными лишь по принципу миграции в электрическом поле.

Плазменные белки синтезируются гепатоцитами и макрофагами, а g-глобулины – плазматическими клетками. Некоторые липопротеины плазмы воспроизводятся энтероцитами. Отдельные протеины, например, фактор Виллебранда синтезируются в эндотелии, а используются печенью, почками, макрофагами, энтероцитами, клетками сосудистой стенки. Приводим краткую характеристику некоторых главных плазменных белков.

Альбумин секретируется гепатоцитами, переходит в тканевую жидкость и через лимфу возвращается в кровь. Этот кругооборот составляет 20 дней. Утилизация альбумина происходит в энтероцитах, гепатоцитах, нефроцитах, альвеолоцитах и некоторых других клетках. Альбумин – единственный белок плазмы, не являющийся гликопротеидом. Его основными функциями являются формирование онкотического давления, транспорта билирубина, анионных лекарств, жирных кислот, альдостерона, гема, кальция, триптофана. Альбумин считается основным источником аминокислот.

В a₁-фракции глобулинов выделяют кислый гликопротеид и антитрипсин. Оба белка являются ингибиторами протеаз, регуляторами воспаления.

Во фракции a₁-липопротеиды входят ЛПВП и ЛПОВП. Они служат транспортными системами для холестерина, его эфиров и фосфолипидов, выполняя дренажную функцию в отношении холестерина тканей. Их содержание снижается при курении, гиподинамиии, холестазе, наследственной причине; повышенный уровень наблюдается у долгожителей, при умеренном употреблении этанола.

a₁-фетоглобулин (альфафетопротеин). Содержание этого эмбрионального белка повышается при гепатомах, тератомах и некоторых других опухолях, беременности, гепатите и циррозе. Является стимулятором тромбоцитарного фагоцитоза.

Церуллоплазмин является транспортером меди и цинка, антиоксидантом, положительным глобулином ССВР. Сюда относят также ретинолсвязывающий и тироксинсвязывающий белки-транспортеры.

a₂-фракция глобулинов включает в себя гаптоглобины, серомукоид (a₂-макроглобулин). Гаптоглобины связывают гемоглобин, способствуют его реутилизации, избегая потерь с мочой, являются антиоксидантами. Их содержание снижаются при внутрисосудистом гемолизе. Серомукоид-антиоксидант, будучи ингибитором эндопептида фибринолиза, относится к положительным белкам ООФ. Поэтому его содержание растет при формировании ответа острой фазы, у детей – при нефротическом синдроме.

b-фракция глобулинов. Содержит трансферин (сидерофилин) – транспортер железа в макрофаги, легкодоступное депо железа, прооксидант, «отрицательный» белок ССВР. Понижается при атрансферинемии, повышается при железодефиците и беременности. В этой фракции выделяют:

· b₂-микроглобулин – компонент белков ГКГС-1 класса, является антиоксидантом;

· С-реактивный белок – «положительный» белок ООФ, будучи антиоксидантом, выполняет функции опсонина и хемоаттрактанта. Ему присуща прямая бактерицидная активность;

· Гемопексин (цитохромофилин) связывает гем, способствует его реутилизации, избегая потерь с мочой, «положительный» белок ООФ.

В этой же фракции b-глобулинов находится большинство компонентов системы комплемента, фибриноген, плазминоген, b-липопротеиды.

Время жизни гликопротеидов определяется отщеплением от них остатков сиаловой кислоты ферментами сиалидазами, после чего белки связываются с клеточными рецепторами и подвергаются эндоцитозу. Уровень сиаловых кислот плазмы зависит, прежде всего, от скорости обновления неальбуминовых белков плазмы.

Типовые нарушения композиции белков плазмы известны как синдром диспротеинемии, который включает количественные нарушения: увеличение и уменьшение содержания белков – гиперпротеинемии и гипопротеинемии, соответственно. Появление в плазме качественно измененных белков именуется как синдром парапротеинемии. Изменение только глобулиновых фракций обозначают термином дисглобулинемии.

Гиперпротеинемия может быть ложной и истинной. Ложная является следствием сгущения крови (гиперосмолярная дегидратация). Истинная наблюдается практически только за счет гиперглобулинемии и при парапротеинемиях и может достигать 150-160 г/л. Менее значительным признается повышение иммуноглобулинов при действии поликлональных иммуностимуляторов.

Гипопротеинемия также может быть ложной и истинной. Ложная сопровождает гемодилюцию. Истинные делят на первичную (в том числе наследственную) и вторичную (приобретенную).

Первичная гипоальбуминеми встречается у недоношенных детей с их незрелой печенью. Крайне редким заболеванием является наследственная гипоальбуминемия (содержание альбуминов в плазме менее 30 %). Наследственная гипо- и агаммаглобулинемия наблюдается при врожденных и комбинированных В-зависимых иммунодефицитах: швейцарский тип, синдром Брутона, селективные дефициты иммуноглобулинов.

Первичная гипопротеинемия (снижение всех фракций) рано проявляется при экссудативной энтеропатии у детей с неустановленным дефектом энтероцитов. При неинфекционной диарее пациенты теряют лимфу и тканевую жидкость, богатых белком.

Вторичные гипопротеинемии. Они встречаются в основном на фоне гиперглобулинемий. Наиболее важными причинами и механизмы их формирования являются:

1. Полное и неполное голодание. Снижение содержания альбумина в плазме объясняют в большей степени ограничением его ресинтеза в печени из аминокислот, нежели прямым усилением катаболизма этого белка. Например, при квашиоркоре (белковом дефиците) гипопротеинемия особенно выражена.

2. Кишечные потери белка, затруднение всасывания аминокислот при хронических энтеритах, наследственных синдромах мальабсорбции и мальдигестии, а также при панкреатической недостаточности, латентной форме муковисцидоза.

3. Печеночная недостаточность с нарушением белково-синтетической функции, которая проявляется расстройством трансаминирования и восстановительного аминирования аминокислот. При этом возникает гипераминоацидемия, гипераминоацидурия и дефицит синтеза белков печеночного происхождения, например, при инфекционном иммунологическом поражении печени (чувствительным показателем нарушения белково-синтетической функции печени служит падение концентрации плазменных альбуминов и ряда глобулинов). Снижается содержание альбуминов (особенно в сочетании с нарушением всасывания аминокислот при вирусном гепатите А, при асците) и некоторых глобулинов – трансферрина, протромбина, фибриногена, V, VII, XI-XIII факторов свертывания, ретинолсвязывающего белка и трансферритина. Закономерно повышены фракции b₁ и g-глобулинов, отражающие действие механизмов иммунного ответа.

4. Усиленные внеклеточные потери белка, прежде всего, почками (протеинурия). В норме почечная потеря белка очень мала (до 100 мг/сут). У здорового человека первичная моча содержит небольшое количество мелкодисперсных белков с молекулярной массы менее 69000 D и пептидов, которые смогли пройти через поры базальной мембраны, однако, практически все эти белки захватываются путем пиноцитоза, гидролизуются до аминокислот и реабсорбируются. Напомним механизмы почечного фильтра, препятствующие потере белка. Это слой крупномолекулярных белков на поверхности фенестр капиллярного эндотелия, которые затрудняют фильтрацию мелких протеиновых молекул. Это значительно меньший диаметр пор базальной мембраны, чем гидратированный диаметр молекулы альбумина. К тому же, фильтрации препятствует электростатическое отталкивание между одноименным отрицательным зарядом нормальных плазменных белков и структур фильтра. По причинам протеинурия бывает преренальная, ренальная и постренальная. Чаще всего встречаются ренальные причины. Напоминаем основные почечные механизмы протеинурии:

1) повышение проницаемости почечного фильтра и возросшую фильтрацию почечных белков различного диаметра, превышающую возможности их реабсорбции (например, при остром гломерулонефрите – клубочковая протеинурия);

2) снижение реабсорбции белка в проксимальных канальцах при неизменной фильтрации (например, при классическом первичном нефротическом синдроме – канальциевая протеинурия);

3) увеличение выделения белка эпителием канальцев (например, при синдроме Фанкони);

4) комбинация всех вышеперечисленных механизмов (например, при хронических иммунопатологических состояниях). Важной характеристикой симптома протеинурии служит степень её селективности. Чем серьёзнее нарушение фильтрации, тем меньше селективности, и в моче определяется больше глобулинов. При изолированном нарушении реабсорбции степень селективности высока, и в моче определяются белки с молекулярной массой до 100 кD, из них не менее 60 % составляет альбуминовая фракция. Для дифференцировки причин протеинурии используют индекс селективности – соотношение альбумина и глобулина в моче. При значительных нарушениях фильтрации селективность низкая, альбумин в моче составляет до 50 %, g-глобулины не менее 10 %, представлены все основные фракции глобулинов. Преренальной причиной протеинурии являются парапротеинемии, которые характеризуются появлением в моче белков Бенс-Джонса.

Среди постренальных причин, в первую очередь, выделяют протеинурию, сочетанную с пиурией и гематурией при инфекциях урогенитального тракта (ранее называемая «ложная» протеинурия). Протеинурия может стать следствием гиперсекреции желез мочевыводящих путей.

Массивная протеинурия, превышающая 3,5 г/сут. (или хроническая макропротеинурия), а также высокоселективная приводят к развитию синдрома гипопротеинемии (гипоальбуминемии) и формированию нефротического синдрома.

5. К гипопротеинемии приводят чрезкожные потери белка вследствие плазморреи при ожоговой болезни, когда в значительной степени теряется Ig G.

6. Эксфолиативнй дерматит и синдром Лайела.

7. Заболевания с формированием значительных гнойных экссудатов (эмпиема, абсцесс легкого, метроэндометрит и др.).

Однако следует помнить, что при многих гнойных затяжных процессах гипопротеинемия (гипоальбуминемия с гиперглобулинемией) связана с системным действием цитокинов, вызывающих ООФ (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, кахексин и некоторые другие), которые подавляют синтез альбуминов и, в то же время, вызывают увеличение синтеза гепатоцитами и макрофагами глобулинов острой фазы. Многие из этих белков принадлежат к a- и b-глобулинам и являются антиоксидантами, медиаторами воспаления, обладают бактерицидной активностью. Биологический смысл реакции ССВР заключается в повышении антиокислительной резистентности, в ограничении объема альтерации, альбуминозависимом снижении железа и цинка в плазме для торможения размножения многих бактерий. Побочным эффектом этих изменений становятся неспецифические диагностические показатели ООФ, которые наблюдаются при некоторых заболеваниях – воспалениях, инфекциях, сепсисе, тяжелых травмах, злокачественных опухолях, аутоиммунных болезнях. К ним относятся гипоальбуминемия, гиперглобулинемия, снижение альбумин-глобулинового коэффициента, увеличение СОЭ, повышение содержания в сыворотке белков ООФ, ухудшение реологических свойств крови. У человека к белкам ООФ причисляют С-реактивный белок, сывороточный амилоид, фибриноген, гаптоглобин, церуллоплазмин, a₁-антитрипсин, a₁-антихимотрипсин и другие – всего около 30 белков.

Парапротеинемии. Этиология парапротеинемий связана, прежде всего, с неопластическими клональными пролиферациями мутантных линий плазматических клеток. Эти клоны синтезируют большое количество иммуноглобулинов или их отдельных цепей. Среди всех парапротеинемий 15 % приходится на миеломную болезнь (болезнь Рустицкого-Калера). Колонии миеломных клеток образуют множественные очаги в плоских костях. Плазматические клетки вырабатывают в убывающем порядке Ig G, Ig M, Ig D, Ig A, Ig E, или свободные легкие, либо тяжелые цепи иммуноглобулинов, что вызывает в протеинограмме плазмы необычный М-пик в g-фракции. Патогенез болезни связан с экспрессией онкогена и его транслокацией в 14-ю хромосому, где он локализуется по соседству с генами иммуноглобулинов.

Другой разновидностью является плазмоцитарная лимфоцитарная лимфома, сопровождающаяся чрезмерным синтезом IgM. Из-за агглютинации тромбоцитов и эритроцитов с участием Ig M развиваются тромбоцитопения, анемия, кровоточивость, повышенная вязкость крови. Иммуноглобулины особенно легко агрегируют на холоде, что обусловливает холодовой феномен Рейно. Сама лимфома может быть небольшой и клинически не всегда распознается, поэтому данную патологию долго считали самостоятельной болезнью, именуя макроглобулинемией Вальденстрема.

Диагностическим симптомом парапротеинемий служит обнаружение в моче белков Бенс-Джонса, которыми являются легкие цепи иммуноглобулинов. При парапротеинемиях часто развивается амилоидоз.

Диспротеинозы. Диспротеинозы – это накопление в клетках и межклеточном веществе количественно и качественно измененных продуктов обмена белков. К диспротеинозам относят амилоидоз, гиалиноз и кератоз. Амилоидоз – патофизиологический процесс, связанный с определенными расстройствами в иммунном аппарате. При аутопсиях амилоидоз той или иной локализации обнаруживается с частотой от 0,1-2 %. Амилоид – патологический белковый комплекс, который на окрашенных гематоксилином и эозином препаратах выглядит как розовый прозрачный материал, депонированный между клетками в различных тканях и органах. Так как амилоидное перерождение подолгу протекает без клинических проявлений и иногда имеет загадочные причины, его распознавание зависит от морфологической идентификации этой особой субстанции в соответствующих биоптатах.

Известны два главных химических типа амилоида. Из-за этого локализация и характер отложений у разных больных весьма изменчивы. В прошлом термин «первичный амилоидоз» использовался, чтобы описать амилоидное перерождение у пациентов, не имевших какой-либо выявленной основной болезни, способствовавшей его развитию. Больные с хроническими воспалительными болезнями классифицировались как имеющие «вторичный амилоидоз». В последнее время амилоидоз не рассматривается как отдельная болезнь; скорее, это группа нарушений, объединяемых по принципу отложения сходно устроенных белковых комплексов. Традиционно, амилоидоз разделяют по распространенности процесса на системные и местные формы. Системный, или общий вариант, характеризуется множественной поражённостью органов. При местном варианте депозиты откладываются в единственном органе.

По причинам амилоидоз подразделяется на первичный, связанный с иммунодискразиями, и вторичный – осложнение основных хронических воспалительных или деструктивных процессов. Наследственный амилоидоз составляет отдельную, хотя и гетерогенную группу, с несколькими отличительными особенностями вовлечения органов. При первичном амилоидозе наиболее часто поражаются почки, надпочечные железы, сердце, печень, селезенка, лимфоузлы, суставы и лучезапястные связки, кожа, нервы, язык, ЖКТ. Вторичный подтип клинически проявляется также, т.е. подобно первичному амилоидозу. Приблизительно 90 % амилоидного материала состоит из фибриллярного компонента, остальные 10 % приходятся на Р-компонент, который является гликопротеидом.

Идентифицированы два химически отличных главных типа амилоидного фибриллярного компонента (AL и АА):

· Первый, так называемый AL (amyloid light chain-related) формируется при участии плазматических клеток (В-иммуноцитов) и содержит в большинстве случаев полные легкие цепи иммуноглобулинов. Таким образом, AL связан с В-клеточными дискразиями. Например, клон при миеломной болезни может производить не только полные молекулы иммуноглобулинов, но также и изолированные легкие цепи, известные по фамилии первооткрывателя, как белки Бенс-Джонса. Неизвестно, однако, почему не у всех, а лишь у небольшой части индивидов с гиперпродукцией свободных легких цепей, формируется амилоидоз? Очевидно, дело здесь в особенностях групповой и индивидуальной иммунологической реактивности. Так или иначе, амилоидоз, вызванный амилоидом типа AL, произведенным В-клетками, называется первичным. Итак, первичный амилоидоз – иммунопатологическое расстройство, так как всегда зависит от нарушения функций и пролиферации иммуноглобулинсинтезирующих клеток.

· Другой тип амилоидоза по главному фибриллярному компоненту обозначается АА. АА является уникальным белком неиммуноглобулиновой природы. АА белок характерен для вторичного амилоидоза. У большинства больных имеется очевидная клиническая связь с первичным хроническим воспалением инфекционного или иммунопатологического происхождения. В современных классификациях это называется также реактивным амилоидозом.

Реактивный системный амилоидоз может также возникать в связи с неиммуноцитарными неопластическими процессами. Два наиболее типичных примера – рак почки и лимфогранулематоз. Среди всех известных причин вторичного амилоидоза наиболее эпидемиологически значимым во многих странах является ревматоидный артрит. При всех выше названных болезнях продукция АА сильно увеличена.

SAA – сывороточный амилоид относится к белкам ООФ. В пределах 24 часов после начала острого воспаления происходит увеличение его содержания в сыворотке в 1000 раз. При хронической деструкции ткани и затяжном воспалении содержание SAA длительно остается высокими вследствие продлённой активации макрофагов.

Амилоидоз не является обязательным последствием любого хронического воспаления. В любом случае, вторичный амилоидоз осложняет продлённый или избыточный ответ ООФ. Иными словами, и эта форма амилоидоза тесно связана с функциями иммунной системы. АА-компонент амилоида депонируется при наследственном варианте вторичного амилоидоза, сопровождая семейную средиземноморскую лихорадку. Наследственным является и исландский сосудистый амилоидоз, описанный у пациентов с этого приполярного острова. По распространенности наследственный амилоидоз может быть местным, когда депозиты ограничены единственным органом (легкое, гортань, кожа, мочевой пузырь, язык и периорбитальные области).

Типы амилоидного перерождения могут варьировать. Иногда это – узел, окруженный плазматическими клетками, и амилоид содержит тип AL, подобно первичному системному амилоидозу. Следует отметить, что амилоидоз может протекать субклинически. Основные клинические проявления зависят от локализации и размера депозитов, но, как правило, включают увеличение того или иного органа (гепатомегалия, спленомегалия, кардиомегалия, макроглоссия). Типичным проявлением амилоидоза почек служит протеинурия, а исходом является хроническая почечная недостаточность. Амилоидоз сердца ведёт к суправентрикулярным аритмиям, блокадам, застойной сердечной недостаточности. Амилоидное перерождение органов ЖКТ может вызывать гастроинтестинальные кровотечения. Амилоидное перерождение надпочечников – основа хронической надпочечниковой недостаточности.

Таким образом, амилоидоз – это диспротеиноз, характеризующийся накоплением в тканях кристаллоидного белкового комплекса, устойчивого к протеолизу. Он развивается в тесной связи с нарушением иммунного и преиммунного ответа.

Гиалинозом в патологии условно именуется накопление в соединительной ткани любого неамилоидного белкового полупрозрачного гомогенного плотного эозинофильного материала. В отличие от амилоидоза, гиалиноз лишен физико-химической специфичности. Основные механизмы его образования – плазматическое пропитывание, а также местная денатурация и коагуляция белков при воспалении и иммунопатологических процессах с неорганоспецифическими аутоантителами.

В первом случае гиалин содержит белки плазмы крови и иммунные комплексы. Во втором не исключено их наличие, но основными составляющими служат фибрин, видоизмененные волокнистые соединительно-тканные белки и гликопротеины аморфного вещества. Наибольшее клиническое значение имеет гиалиноз мелких артерий и артериол, участвующих в развитии диабетических ангиопатий, нефропатий и поздних стадий гипертонической болезни. Гиалиновый артериосклероз сосудов клубочков почек является характерной находкой при синдроме Киммельстила-Уилсона при сахарном диабете. Внеклеточный гиалин легко может подвергаться кальцификации.

Тельца Мэллори – гиалиновые включения в гепатоцитах при алкогольной гепатопатии и некоторых других токсических поражениях печени. Механизм их образования связан с агрегацией белка прекератина, входящего в состав промежуточных филаментов клеточного скелета. При интенсивном синтезе иммуноглобулинов в плазматических клетках обнаруживаются гиалиновые тельца Русселя.

Роговая дистрофия заключается в избыточном образовании кератина при ускорении клеточного цикла и апоптотической гибели кератиноцитов эпидермиса. Это может приводить к гиперкератозу и дискератозу и наблюдается, в частности, при наследственном ихтиозе. Роговой дистрофии способствует гиповитаминоз А.

Гены кератина имеются во всех клетках. В связи с этим возможна метаплазия неороговевающего эпителия в ороговевающий и появление рогового вещества там, где оно в норме не встречается. Примерами могут служить лейкоплакия слизистых оболочек и образование «раковых жемчужин» в карциномах. При кератинизации слизистых типичен паракератоз (гиперплазия кератиноцитов с сохранением в них ядер).