Классификация. Классификация гемофилии по типам:

Классификация гемофилии по типам:

- снижение активности ф. VIII – гемофилия А

- снижение активности ф. IX – гемофилия В

- сочетанное снижение активности ф. VIII и ф. IX – сочетанная гемофилия

Классификация по тяжести (основана на определение активности ф. VIII и ф. IX в плазме пациента):

- тяжелая форма – менее 1%

- среднетяжелая форма – 1%-5%

- легкая – более 5% и менее 50%.

Классификация в зависимости от наличия и активности ингибитора:

- неосложненная гемофилия (нет лабораторных признаков ингибитора или ингибитор менее 0,6 БЕ)

- ингибиторная гемофилия:

- низко реагирующий – активность ингибитора никогда не превышала 5 БЕ;

- высоко геагирующий – активность ингибитора хотя бы раз была выше 5 БЕ.

Клинической классификации гемофилии нет.

Патогенез.В генезе Г лежит наследственный дефект синтеза факторов свертывания крови (VIII, IX), в результате чего нарушается I фаза коагуляционного гемостаза, в основном внутренний путь, с образованием кровяной протромбиназы. Тип кровоточивости – гематомный.

Анамнез, клиника.Для Г характерен отягощенный семейный анамнез в плане кровоточивости по материнской линии и личный анамнез с информацией геморрагических проявлений у пациента.

Основные специфические проявления Г с ведущим геморрагическим синдромом (наиболее информативны при тяжелой и среднетяжелой формах гемофилии):

- геморрагическая экзантема – тип кровоточивости гематомный;

- кровоизлияния в крупные суставы – гемартрозы (75-85%) с последующими деформациями, нарушением подвижности, формированием анкилозов, гипотрофией мышц на стороне пораженного сустава;

- гематомы мягких тканей различных локализаций (20-45%), в т.ч. забрюшинные гематомы (15-20%);

- кровотечения при проведении инвазивных вмешательств (90-100%);

- кровотечения при смене и после экстракции зубов (80-90%);

- гематурии (14-20%).

Реже при Г отмечаются:

- кровотечения из слизистых оболочек (носовые и десневые) (менее 10%);

- желудочно-кишечные кровотечения (8%);

- кровоизлияния в органы брюшной полости (менее 5%);

- внутричерепные кровоизлияния (менее 5%).

Кровотечения при Г часто «отсроченные» - через 1-4 часа после травмы или механического повреждения, что обусловлено первичной реакцией сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в первые 2 часа кровотечения с последующим включением неполноценного коагуляционного звена гемостаза.

Возрастная эволюция клиники Г зависит от степени ее тяжести: в периоде новорожденности наблюдаются кефалогематома, кровоизлияния в области ягодиц при ягодичном предлежании, поздние кровотечения из пупочного канатика. В периоде новорожденности манифестация Г сравнительно редка, вследствие передачи ребенку от матери факторов свертывания при рождении и присутствии тканевого тромбопластина в материнском молоке. На первом году жизни и в дальнейшем кровотечения возникают при прорезывании зубов, травмах уздечки языка, и слизистой полости рта, обрезании крайней плоти и других инвазивных вмешательствах, регистрируются гематомы мягких тканей.

Гемартрозы (самое частое и наиболее специфичное проявление Г) в ассоциации с межмышечными гематомами становятся ведущими симптомами в возрасте от 1 до 8 лет. Гемартрозы носят спонтанный характер (при тяжелой форме) или являются следствием травмы. Острый гемартроз сопровождается признаками воспаления с болевым синдромом, обусловленным повышением внутрисуставного давления, увеличением в объеме, локальной гипертермией и гиперемией кожи, иногда флюктуацией сустава. Рецидивирующие гемартрозы приводят к формированию деформирующей артропатии с последующим развитием геморрагически-деструктивных остеоартрозов (анкилозов).

При Г отмечаются кровотечения различной локализации: гематурия чаще встречается у детей старше 5 лет. Причины гематурии чаще связаны с травмой поясничной области, сопровождаются макрогематурией, болями в поясничной области (вплоть до почечной колики).

Желудочно-кишечные кровотечения характерны для детей старшего возраста, чаще связаны с эрозивно-язвенной патологией ЖКТ.

Исследования.Общий анализ крови и мочи; коагулограмма/гемостазиограмма; содержание в крови уровней активности антигена факторов VIII и IX, фактора Виллебранда; рентгенологическое исследование суставов; пренатальная диагностика; группа крови, резус-фактор; биохимическое исследование крови (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, сывороточное железо, ОЖСС, сывороточный ферритин).

Необходимо помнить, что у детей первых 6 месяцев активность ф. IX в норме может быть ниже, чем у взрослых, поэтому анализ необходимо повторить после 6-12 месяцев жизни.

Диагноз. Критериями диагноза Г являются:

- отягощенная наследственность (за исключением мутационных форм);

- андротропизм – клиническое проявление патологии у лиц мужского пола;

- гематомный тип кровоточивости отсроченного характера.

Лабораторные исследования:

Коагулограмма/гемостазиограмма выявляет гипокоагуляционный сдвиг (удлинение времени свертывания крови по Сухаревой или Ли-Уайту, при сохранной нормальной длительности кровотечения по Дьюку или Айви; гипокоагуляция по тесту АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) и аутокоагуляционному тесту, снижение активности одного из плазменных факторов VIII или IX или XI для уточнения варианта гемофилии, наличие или отсутствие уровня ингибиторов дефицитного фактора).

Рентгенологическое исследование суставов - признаки геморрагически-деструктивных остеоартрозов.

Клинико-рентгенологическая классификация геморрагически-деструктивных остеоартрозов:

I стадия (ранняя) - утолщение и уплотнение суставной капсулы, умеренный остеопороз.

II стадия - умеренное сужение суставной щели без нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, признаки остеопороза.

III стадия - суставная щель сужена, местами нарушена конгруэнтность суставных поверхностей, появление краевых узур (изъязвлений), деструкция хрящевой ткани с образованием кист, нарастанием остеопороза.

IV стадия - суставы резко деформированы, суставные поверхности уплощены, эпифизы расширены за счет гиперостозов, диафизы уменьшены, суставная щель резко сужена.

V стадия - полная потеря функции сустава, суставная щель плохо контурируется на рентгенограмме, часто заращена соединительной тканью.

Инновационные методы диагностики:

- молекулярно-генетическое обследования с картированием Х-хромосомы и установления дефекта локуса гена, кодирующего синтез соответствующих факторов свертывания.

- пренатальная диагностика: определение антигена факторов VIII и IX и их свертывающей активности с уточнением кариотипа плода и ДНК из плацентарной ткани путем пункции хориона и раннего амниоцентеза (10-14 неделя гестации); сонография с 15-16 недель гестации; по показаниям пункция пуповины после 17 недель гестации.

Критерии диагноза:активность ф. VIII или ф. IX менее 50%; нормальная активность других факторов свертывания; отсутствие данных о приобретенном геморрагическом состоянии вследствие появления ингибитора к ф. VIII или ф. IX. Дополнительный критерий (может быть у 1/3-2/3 больных) – наличие в семейном анамнезе геморрагического состояния, наследование которого сцеплено с полом.

Дифференциальный диагнозГ проводят с: тромбоцитопенической пурпурой, наследственными и приобретенными тромбоцитопатиями (см. табл. 1.67).

Лечение. Задачи лечения:своевременная адекватная заместительная терапия, направленная на создание гемостатического потенциала, позволяющая восполнить уровень дефицитного фактора в плазме; предотвращение развития осложнений.

Схема лечения:обязательное лечение: использование концентратов факторов свертывания.

Вспомогательное лечение: местная гемостатическая терапия, иммобилизация, физиотерапия, массаж, ЛФК, внутрисуставное введение гидрокортизона по показаниям, хирургическая коррекция.

Показания для госпитализации: опасные или угрожающие жизни кровотечения/кровоизлияния различной локализации, прежде всего в головной и спинной мозг, обширные хирургические вмешательства.

Всемирная организация здравоохранения и Всемирная Федерация гемофилии предлагают следующие виды лечения пациентов с Г: 1. домашнее (в амбулаторных условиях): а) профилактический метод; б) по факту возникновения кровотечения (по требованию); 2. стационарное лечение.

Профилактический метод – наиболее прогрессивный, улучшающий качество жизни. Больные Г получают фактор свертывания крови по бесплатным рецептам. Его целью является поддержание активности дефицитного фактора на уровне 5% и выше от нормы. Лечение начинают в возрасте от 1 до 2 лет, или сразу после возникновения первого гемартроза. Используют концентраты факторов свертывания из расчета 25-40 МЕ/кг 3 раза в неделю при ГА и 2 раза в неделю при ГВ (с учетом периодов полувыведения). Длительность профилактического лечения Г в большинстве случаев пожизненная.

Лечение по факту возникновения кровотечения – препарат вводится сразу после травмы, или при малейших признаках начинающегося кровоизлияния.

Методика расчета дозы факторов VIII/IX определяется по формулам:

Ребенку до года = масса тела (кг) × желаемый уровень (%);

Ребенку после года = масса тела (кг) × желаемый уровень (%)× 0,5.

Расчет необходимой дозы фактора свертывания VIII или IX основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора VIII, введенного на 1 кг массы тела пациента, повышает содержание фактора VIII в плазме больного на 2%, а 1 МЕ фактора IX повышает содержание фактора IX на 1%. Препараты вводятся внутривенно струйно.

Рекомендуемые дозы VIII/IX факторов в конкретных случаях разные и зависят от клинической ситуации:

а) острый гемартроз, гематома, носовое кровотечение – 10-20 МЕ/кг каждые 12 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ) в течение 2-х суток, затем каждые 24 часа до прекращения кровотечения и исчезновения болей;

б) экстракция зубов – производится после однократного введения фактора из расчета 10-20 МЕ/кг за 30 минут до манипуляции, затем каждые 12 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ) до полного заживления раны;

в) кровотечения из слизистых оболочек полости рта – 20-40 МЕ/кг каждые 8-12 часов с последующим удалением сгустка крови;

г) почечное кровотечение – в дозе 40 МЕ/кг каждые 12-18 часов до прекращения кровотечения;

д) забрюшинная гематома, желудочно-кишечное кровотечение – в дозе 40 МЕ/кг в течение 3-х дней каждые 8 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ), затем поддерживающая терапия в течение 14 дней каждые 24 часа. По показаниям госпитализация в стационар;

е) кровоизлияние в спинной или головной мозг и другие, угрожающие жизни кровотечения и кровоизлияния – срочная госпитализация в стационар.

Стационарное лечение Г (неотложная помощь при кровотечениях): опасные для жизни кровотечения и обширные оперативные вмешательства требуют введения фактора из расчета 50-100 МЕ/кг каждые 8 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ) в течение 3 дней, затем поддерживающая терапия в течение 14 дней с интервалом в 24 часа.

В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке присутствует достаточное количество концентратов факторов VIII и IX известных фирм-производителей:

1. Зарегистрированные на территории РФ плазматические концентраты фактора свертывания крови VIII: октанат, гемоктин СДТ, коэйт ДВИ, иммунат, эмоклот ДИ, гемофил М и т.д.;

2. Зарегистрированные на территории РФ рекомбинантные концентраты фактора свертывания крови VIII: рекомбинат, когенейт ФС и т.д.;

3. Зарегистрированные на территории РФ плазматические концентраты фактора свертывания крови IX: октанайн Ф, иммунин, аймафикс ДИ и т.д.

Показания к пункции сустава: первичный, массивный гемартроз, рецидивирующий гемартроз. После аспирации крови из сустава в его полость вводят гидрокортизон гемисукцинат в дозе 50-100 мг через день, для пролонгированного лечения – дипроспан (эффективность данного метода лечения окончательно не установлена).

При отсутствии факторов свертывания при ГА и ГВ используют свежезамороженную плазму (СЗП) - содержит все факторы свертывания. В 1 дозе СЗП в среднем содержится 50-100 МЕ фактора VIII и IX. Вводится СЗП из расчета 1 доза на 10 кг веса больного.

Гемостатическая местная терапия: гемостатическая губка, фибриновая пленка, биологический антисептический тампон и др.; тампоны смоченные 5% раствором аминокапроновой кислоты, тромбина, адроксона, 1-5% раствором феррокрила, женским молоком, 1-0,5% раствором перекиси водорода с 1-2 кап. адреналина и т.д.; передняя тампонада носа должна быть рыхлой, задняя противопоказана из-за риска травматизации и некроза тканей. При упорных носовых кровотечениях для регенерации слизистой полости носа показаны: масла чайного дерева, туи, абрикосовое, миндальное.

Параллельно с заместительной терапией проводятся физиотерапевтические процедуры. В острый период при кровоизлияниях в суставы и мышцы предпочтительнее УВЧ-терапия в щадящем режиме, затем электрофорез и фонофорез гидрокортизона сукцината, 1% Е-АКК, димексида. При остаточных явлениях – магнитотерапия и грязелечение. Через 1 неделю после комплексного лечения показана ЛФК.

Современные инновационные технологии лечения Г - генная терапия, предусматривает: 1. применение рекомбинантных факторов свертывания, полученных генно-инженерным путем (исключен риск передачи инфекционных агентов); 2. пересадка больному гена, отвечающего за синтез фактора VIII/IX.

Осложнения:ингибиторная форма Г; вторичный ревматоидный синдром; вирусные гепатиты; постгеморрагическая железодефицитная анемия; кровоизлияния в ЦНС и внутренние органы; кровотечения (почечное, желудочно-кишечное и др.).

Лечение осложнений.

1). Современная терапия ингибиторной формы Г включает назначение антиингибиторных свертывающих комплексов - Фэйба в дозе 50-100 ед/кг (максимальная разовая доза 100 ед/кг) каждые 8-12 часов или внутривенная инфузия рекомбинантного активного фактора VII (Новосевен) по 90-120 мкг/кг каждые 2-6 часов до купирования кровотечения.

2). При анкилозах и контрактурах показано хирургическое лечение (протезирование суставов, оперативная коррекция – операция синовэктомия и др.).

Профилактикапроявлений Г представляет трудную задачу. В основе профилактики для улучшения качества жизни и предупреждения кровотечений лежит профилактический метод лечения Г (введение факторов свертывания). Неспецифические мероприятия профилактики предусматривают обучение родителей и ребенка правилам поведения и охранительному режиму с ориентацией ребенка на интеллектуальные виды работы и отдыха; индивидуальный подход мед. персонала к обоснованию назначений внутримышечных инъекций.

ТечениеГзависит от степени тяжести, т.е. процентного содержания нормальной активности фактора в крови (VIII, IX, XI), адекватности заместительной терапии, в том числе и с использованием современных препаратов. Заболевание носит хронический рецидивирующий характер. Тип тяжести и вариант Г генетически детерминирован.

Прогноз при соблюдении режима и адекватной, своевременной терапии осложнений – благоприятный. При ингибиторной форме – сомнительный.