Гормоны семейства проопиомеланокортина

Проопиомеланокортин (ПОМК) имеет 265 аминокислотных остатков. Тела ПОМК-содержащих клеток найдены не только в гипофизе, но и в нервной системе: в гипоталамическом аркуатном ядре, ядре солитарного тракта в каудальном отделе ствола головного мозга, в спинном мозге и спинномозговых ганглиях. Окончания их волокон определяются в различных областях гипоталамуса и в других мозговых структурах, в частности, в лимбической системе.

В настоящее время известно, что многие ткани содержат клетки, способные продуцировать ПОМК, но на более низком уровне, чем в гипофизе, в том числе клетки кожи, селезенки и иммунокомпетентные клетки – лимфоциты и макрофаги.

Протеолитические ферменты, обеспечивающие внутриклеточное "разрезание" ПОМК (посттрансляционный процессинг) имеют тканевую и временную специфичность и обеспечивают образование гормонально активных пептидов. Принятая в настоящее время схема процессинга приведена на рис. 4.

Группа пептидов, имеющих сходные аминокислотные последовательности: АКТГ, α-, β- и γ-МСГ, – получили название меланокортиновых пептидов или меланокортинов. Все они содержат неизменную последовательность четырех аминокислот: His-Phe-Arg-Trp, соответствующую фрагменту АКТГ_4-9.

Биологические эффекты пептидов, происходящих из ПОМК, в большой степени опосредуются через меланокортиновые рецепторы (МК), пять типов которых описаны в настоящее время.

Рис. 4. Меланокортиновые пептиды: АКТГ и α-, β- и γ-МСГ, образующиеся при посттрансляционном процессинге ПОМК, являющегося также прекурсором для опиоидных пептидов и CLIP-кортикоподобного пептида промежуточной доли (по A. Catania, S. Gatti, G. Colombo, I. Lipton, 2004).

Хотя адреналовые стимулирующие эффекты АКТГ и пигментные влияния МСГ известны более 50 лет, исследования о том, что меланокортиновые пептиды обладают множественными эффектами в организме являются более недавними. Эти эффекты несоизмеримы и простираются от модуляции лихорадки и воспаления до контроля приема пищи, автономных функций и экзокринной секреции. Более того, недавнее исследование показало, что определенные меланокортиновые пептиды обладают антимикробными эффектами.

В последние годы установлено, что посттрансляционное расщепление ПОМК в гипоталамусе может регулироваться в соответствии с энергетической потребностью. Эта регуляция опосредуется особым гормоном – лептином, представляющим собой циркулирующий в крови протеин. Он синтезируется в жировой ткани, что, в частности, подтверждается положительной корреляцией между концентрацией в ней мРНК лептина и процентом жира в теле.

Лептин обнаружен в цереброспинальной жидкости и может транспортироваться в мозг. Рецепторы к нему широко представлены в аркуатном ядре гипоталамуса.

В целом, лептин является частью петли обратной связи: жировая ткань продуцирует его как гуморальный сигнал, который пропорционален количеству жира и действует на гипоталамус, чтобы уменьшить потребление пищи и увеличить расход энергии. Сигналы лептина улавливаются и трансдуцируются ПОМК-ергическими нейронами: лептин прямо усиливает в них потенциалы действия. При этом происходящие из ПОМК биоактивные пептиды (АКТГ, МСГ) являются эндогенными лигандами МК-4 рецепторов, через которые осуществляется контроль аппетита и энергетического гомеостаза. Эта гипотеза получила название липостатической. Ее достоверность подтверждается целым рядом фактов. Так, у мышей с генетически отсутствующими рецепторами к лептину или МК-4 рецепторами проявляется фенотип с ожирением вследствие тяжелой гиперфагии. Уровни мРНК ПОМК значительно ниже в гипоталамусе ожиревших крыс с дефицитом рецепторов к лептину.