Б) β-адреномиметики

Выделяют вещества с преимущественным действием на (β₁-адренорецеп-торы (β₁-адреномиметики), с преимущественным действием на β₂-адренорецеп-торы (β₂-адреномиметики) и вещества неизбирательного действия (β₁, β₂-адрено-миметики).

β₁-адреномиметики (стимуляторы β₁-адренорецепторов)

β₁-Адренорецепторы преимущественно локализованы в сердце в мембране кардиомиоцитов. Стимуляция β₁-адренорецепторов приводит к увеличению по­ступления Са²⁺ в кардиомиоциты через кальциевые каналы - в результате кон­центрация цитоплазматического кальция повышается. Увеличение поступления Са²⁺ в кардиомиоциты синоатриального узла повышает его автоматизм, а следо­вательно частоту сокращений сердца, в атриовентрикулярном узле это приводит к облегчению атриовентрикулярной проводимости. В клетках рабочего миокарда кальций взаимодействует с тропонином С, который является составной частью тропонин-тропомиозинового комплекса. При этом происходит изменение кон-формации комплекса и устраняется его тормозное влияние на сократительные белки миокарда — облегчается взаимодействие актина с миозином, что приводит к увеличению силы сердечных сокращений.

К препаратам, стимулирующим преимущественно β₁-адренорецепторы серд­ца, относится добутамин (Добутрекс).

Добутамин увеличивает силу сокращений сердца (оказывает положитель­ное инотропное действие) и в меньшей степени повышает частоту сердечных со­кращений. Применяется добутамин как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности (см. главу «Кардиотонические средства»). В ЖКТ пре­парат разрушается. Вводят внутривенно инфузионно - начинает действовать че­рез 1—2 мин, максимальный эффект отмечается через 10 мин. Метаболизируется в печени КОМТ. Период полуэлиминации (t_I/2) - 2 мин. Выводится почками. Из побочных эффектов отмечаются тахикардия, повышение потребления миокар­дом кислорода вследствие увеличения работы сердца и загрудинные боли, арит­мии. Добутамин включен в перечень жизненно необходимых и важных лекар­ственных средств.

β₂-Адреномиметики (стимуляторы β₂-адренорецепторов)

Внесинаптические (β₂-адренорецепторы в основном находятся в мембранах гладкомышечных клеток бронхов, матки, кровеносных сосудов. При стимуля­ции этих рецепторов происходит расслабление гладких мышц бронхов, снижа­ется тонус и сократительная активность миометрия, расширяются кровеносные сосуды.

К препаратам, стимулирующим преимущественно (β₂-адренорецепторы, отно­сятся: салбутамол (Вентолин), тербуталин (Бриканил), фенотерол (Беротек), гексопреналин (Гинипрал, Ипрадол), салметерол (Серевент), формотерол (Форадил).

Эти препараты снижают тонус бронхов, понижают тонус и сократительную активность миометрия и расширяют кровеносные сосуды (скелетных мышц, пе­чени, коронарные сосуды). Применяют указанные препараты в качестве бронхо-расширяющих средств при бронхиальной астме, хроническом бронхите.

Салбутамол, тербуталин, фенотерол применяют для купирования приступов бронхиальной астмы (бронхоспазма). С этой целью препараты в ос­новном вводят ингаляционно с помощью специальных дозирующих устройств. При ингаляционном введении эффект наступает быстро — в течение 5 мин. Про­должительность бронхорасширяющего действия составляет от 2 до 5 ч. При не­обходимости эти препараты можно использовать для предупреждения бронхос­пазма — принимают ингаляционно или внутрь за 30—40 мин до еды. Рекомендуют для предупреждения бронхоспазма применять препараты более длительного дей­ствия кленбутерол, салметерол, формотерол. Вводят ингаляцион­но. Продолжительность бронхорасширяющего действия составляет около 12 ч (табл. 9.2). Поскольку эффект от применения салметерола наступает не сразу, для купирования бронхоспазма его не применяют.

Побочные эффекты при применении β₂-адреномиметиков, приведенные ниже, связаны в основном со стимуляцией (β₂-адренорецепторов:

—расширение периферических сосудов;

—тахикардия, которая возникает в ответ на снижение артериального давле­ния (рефлекторная), а также вызвана прямым возбуждением (β₂-адренорецеп-торов сердца;

—тремор (вследствие стимуляции (β₂-адренорецепторов скелетных мышц), бес­покойство, повышенная потливость, головокружение.

Рационально комбинировать (β₂-адреномиметики с М-холиноблокаторами, которые не только вызывают расширение бронхов, но и уменьшают секрецию

Таблица 9.2.Время наступления и продолжительность бронхолитического действия β₂-адреномиметиков в зависимости от пути введения

бронхиальных желез. Таким комбинированным препаратом является беродуал, в состав которого входят β₂-адреномиметик фенотерол и М-холиноблокатор ипратропия бромид. Препарат вводят ингаляционно, эффект наступает через 5-10 мин и продолжается 3—4 ч.

Стимуляторы β₂-адренорецепторов являются одной из основных групп лекар­ственных средств при лечении бронхообструктивных заболеваний. Салбутамол включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.

Стимуляторы β₂-адренорецепторов снижают тонус и сократительную актив­ность миометрия и поэтому их применяют при угрозе выкидышей, для предуп­реждения преждевременных родов. С этой целью используют салбутамол (Саль-бупарт), фенотерол (Партусистен), тербуталин, ритодрин и гексопреналин (Гинипрал) (см. гл. 29 «Средства, влияющие на миометрий»).

β₁-, β₂ -Адреномиметики (стимуляторы β_}-, β₂-адренорецепторов)

Изопреналина гидрохлорид (Изадрин, Изопротеренол), орципре-н алии а сульфат (Астмопент).

Изопреналин по химической структуре является N-изопропилнорадрена-лином. Оказывает прямое стимулирующее влияние на β₁- и β₂-адренорецепторы. Основные эффекты препарата связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя β₁-адренорецепторы сердца, он увеличивает силу и частоту сердеч­ных сокращений, облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает ав­томатизм кардиомиоцитов. В связи с увеличением силы и частоты сокращений сердца потребление миокардом кислорода повышается. Стимулируя β₂-адрено-рецепторы, изопреналин расширяет сосуды, вследствие чего уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает артериальное давление. Применяют его в основном для повышения атриовентрикулярной проводимости при атрио-вентрикулярном блоке в виде таблеток под язык (сублингвально). Так как изоп­реналин снижает тонус бронхов (вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов бронхов), его можно использовать в качестве бронхорасширяющего средства. Для этих целей используют водные растворы для ингаляций и таблетки для рассасы­вания в полости рта. Побочные эффекты изадрина выражены в большей степени, чем у препаратов преимущественно стимулирующих β₂-адренорецепторы. Он вызывает более выраженную тахикардию и в большей степени повышает потреб­ность миокарда в кислороде, при его применении есть опасность возникновения аритмий. Поэтому в качестве бронхорасширяющего средства изадрин уступает по значению препаратам β₂-адреномиметиков.

Орципреналин так же является стимулятором β₁- и β₂-адренорецепторов, но по сравнению с изопреналином действует более избирательно на β₂-адреноре-цепторы бронхов, чем на β-адренорецепторы сердца и сосудов, поэтому в мень­шей степени снижает артериальное давление и вызывает тахикардию. Применя­ется для предупреждения и купирования приступов бронхиальной астмы в виде ингаляций и внутрь. Оказывает более продолжительное бронхорасширяющее дей­ствие, чем изадрин. При ингаляционном введении эффект наступает через 10— 15 мин и продолжается 4—5 ч. При атриовентрикулярном блоке препарат вводят внутривенно, внутримышечно и подкожно.

в) α-, β- Адреномиметики (стимуляторы α- и β- адренорецепторов): норэпинефрин (Норадреналин), эпинефрин (Адреналин).

Норэпинефрин (норадреналин) по химической структуре соответствует медиатору симпатической нервной системы норадреналину. В медицинской прак­тике применяется в виде норэпинефрина (норадреналина) гидротартрата.

Действие норадреналина связано с прямым стимулирующим влиянием на α₁-и α₂-адренорецепторы сосудов и β₁-адренорецепторы сердца, β₂-адренорецепторы мало чувствительны к норадреналину.

Основным эффектом норадреналина является выраженное, но непродолжи­тельное (в течение нескольких минут) повышение артериального давления, свя­занное с его влиянием на α₁- и α₂-адренорецепторы сосудов. В отличие от адре­налина последующего снижения артериального давления обычно не наблюдается, так как норадреналин практически не влияет на β₂-адренорецепторы сосудов. Вследствие повышения артериального давления возникает рефлекторная бради-кардия: рефлекс с барорецепторов дуги аорты в ответ на повышение артериаль­ного давления приводит к стимуляции центра блуждающего нерва и усилению его тормозного влияния на частоту сердечных сокращений. Поэтому вызывае­мую норадреналином брадикардию можно предотвратить введением атропина. Стимуляция норадреналином (β₁,-адренорецепторов сердца приводит к повыше­нию силы сердечных сокращений, ударный объем при этом увеличивается, но вследствие рефлекторного снижения частоты сердечных сокращений не проис­ходит увеличения минутного объема (сердечного выброса).

При пероральном введении норадреналин разрушается, а при подкожном и внутримышечном введениях вызывает спазм сосудов на месте инъекции и может вызвать некроз ткани. Поэтому норадреналин вводят внутривенно. При однократ­ном введении действует непродолжительно - несколько минут (быстро инакти-вируется МАО и КОМТ и захватывается симпатическими нервными окончаниями), поэтому обычно растворы норадреналина вводят внутривенно капельно. Мета­болиты и незначительная часть неизмененного норадреналина выводятся почками.

Норадреналин применяют при состояниях, сопровождающихся острым сни­жением артериального давления. При применении возможны нарушения дыха­ния, головная боль, аритмии сердца. Препарат противопоказан при сердечной слабости, выраженном атеросклерозе, атриовентрикулярном блоке, галотановом наркозе (повышается опасность аритмий).

Эпинефрин (адреналин) по химической структуре соответствует биоген­ному катехоламину адреналину, который образуется главным образом в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников. Для медицинских целей адреналин получают синтетическим путем или выделяют из надпочечников убой­ного скота. Выпускается в виде эпинефрина (адреналина) гидрохлорида и эпи-нефрина (адреналина) гидротартрата. По действию эти препараты не отличаются друг от друга, но в связи с разной молекулярной массой гидротартрат применяют в большей дозе.

Действие адреналина при введении в организм связано с прямым стимулиру­ющим влиянием на β₁-, β₂-, α₁- и α₂- адренорецепторы органов и тканей. β-Адренорецепторы проявляют большую чувствительность к адреналину, чем α-ад-ренорецепторы.

Вследствие стимуляции α₁- и α₂-адренорецепторов адреналин оказывает сосу­досуживающее действие. Стимуляция адреналином β₂-адренорецепторов приво­дит к расширению сосудов. Поскольку β₂-адренорецепторы более чувствительны к адреналину, при введении небольших доз адреналина происходит расширение сосудов, в которых преобладают β₂-адренорецепторы (например, сосудов скелет­ных мышц) и общее периферическое сопротивление снижается.

При введении более высоких доз адреналина сначала проявляется его действие на α-адренорецепторы — при этом происходит сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и в меньшей степени сосудов скелетных мышц. При снижении концентрации адреналина в крови начинает преобладать его действие на β₂-адренорецепторы (действие на α-адренорецепторы уменьша­ется), в этом случае сосудосуживающее действие адреналина (повышение обще­го периферического сопротивления) сменяется более продолжительным сосудо­расширяющим действием (снижением общего периферического сопротивления), что связано с более продолжительным действием адреналина на β₂-адренорецеп-торы по сравнению с его действием на α-адренорецепторы.

Стимулируя β₁-адренорецепторы миокарда, адреналин повышает силу и час­тоту сердечных сокращений. Ударный объем сердца и сердечный выброс (минут­ный объем) при этом увеличиваются. Вследствие увеличения сердечного выброса и общего периферического сопротивления адреналин в обычных терапевтичес­ких дозах вызывает повышение артериального давления. Прессорный эффект наиболее выражен при внутривенном введении адреналина. Из-за резкого повы­шения артериального давления может возникнуть кратковременная рефлектор­ная брадикардия. При этом артериальное давление ненадолго снижается, но за­тем опять повышается. Прессорное действие адреналина обычно продолжается несколько минут и сменяется небольшой гипотензией, которая связана с возбуж­дением β₂-адренорецепторов сосудов (рис. 9.2).

Вследствие увеличения силы и частоты сердечных сокращений адреналин по­вышает работу сердца, потребление миокардом кислорода при этом возрастает. Адреналин повышает атриовентрикулярную проводимость и автоматизм кардио-мдюцитов проводящей системы сердца, что может привести к нарушениям сер­дечного ритма (аритмиям).

Адреналин расширяет зрачки (вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки), но снижает внутриглазное давление, что связывают с умень­шением продукции внутриглазной жидкости.

Адреналин стимулирует β₂-адренорецепторы гладких мышц бронхов, вызыва­ет их расслабление и устраняет бронхоспазм. Под влиянием адреналина снижа­ются тонус и моторика ЖКТ (действие на α- и β-адренорецепторы). Тонус сфин­ктеров при этом повышается. Повышается также тонус сфинктера мочевого пузыря, гладких мышц уретры и предстательной железы (связано со стимуляци­ей α₁-адренорецепторов).

Стимулируя β₂-адренорецепторы, адреналин повышает расщепление гликоге­на в печени (гликогенолиз), при этом в крови повышается концентрация глюко­зы (возникает гипергликемия). Стимуляция адреналином β₃-адренорецепторов адипоцитов активирует липолиз - в плазме крови повышается содержание сво­бодных жирных кислот.

Адреналин улучшает функциональное состояние скелетных мышц, особенно на фоне их утомления.

Адреналин разрушается при введении внутрь. Поэтому его вводят парентераль­но (подкожно, внутримышечно и внутривенно) и местно. В организме адреналин быстро метаболизируется МАО и КОМТ и подвергается обратному нейронально-му захвату, поэтому действует кратковременно (при внутривенном введении око­ло 5 мин, при подкожном — до 30 мин). Метаболиты и небольшие количества неизмененного адреналина выводятся почками.

Так как адреналин может повышать артериальное давление и расширять брбн-хи, его применяют при анафилактическом шоке (аллергическая реакция немед­ленного типа, которая возникает в ответ на введение некоторых лекарственных препаратов, употребление пищевых продуктов, укус насекомых, при этом проис­ходит падение артериального давления и спазм бронхов) и других острых аллер­гических реакциях. При анафилактическом шоке адреналин является препара­том выбора.

Адреналин применяют для купирования приступов бронхиальной астмы. Пре­парат вводят под кожу - эффект длится около 1 ч. При этом адреналин мало вли­яет на артериальное давление.

Адреналин применяют при остановке сердца. Препарат вводят длиной иглой через грудную клетку в полость левого желудочка.

Адреналин добавляют в растворы местных анестетиков с целью уменьшения их резорбтивного действия, так как сужение сосудов под действием адреналине препятствует всасыванию местных анестетиков в кровь. Это также способствует удлинению их местноанестезирующего действия. Тампоны, смоченные раство­ром адреналина, применяют для остановки кровотечения

В офтальмологии адреналин применяют для снижения внутриглазного давле­ния при открытоугольной глаукоме. С этой целью рекомендуют использовать предшественник адреналина - дипивефрин, который благодаря высокой липо-фильности проникает (легче, чем адреналин) через роговицу в переднюю камеру глаза и там превращается в адреналин. По сравнению с адреналином дипивеф­рин вызывает менее выраженные местные (пигментация переднего отдела глаза и век) и системные (головная боль, тахикардия) побочные эффекты.

В связи со способностью адреналина повышать уровень глюкозы в крови, его можно использовать при гипогликемической коме, вызванной гипогликемичес-кими средствами (например, при передозировке инсулина).

Наиболее частым побочным эффектом при применении адреналина яв­ляется повышение артериального давления, при резком повышении артери­ального давления возможно кровоизлияние в мозг. В высоких дозах адрена­лин может вызывать нарушения сердечного ритма. Адреналин проникает через

гематоэнцефалический барьер в ткани мозга и оказывает умеренное возбуж­дающее действие на ЦНС. Центральное действие адреналина проявляется в виде беспокойства, страха, головокружения, головной боли, тремора, тошно­ты, рвоты.

Адреналин противопоказан при гипертонической болезни, тиреотоксикозе, выраженном атеросклерозе, закрытоугольной глаукоме, сахарном диабете, бере­менности. Вследствие повышения потребности миокарда в кислороде противо­показан при стенокардии. Нельзя применять адреналин в сочетании с некоторы­ми средствами для наркоза (галотан), повышающими опасность возникновения аритмий сердца.

Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия)

Эфедрин — алкалоид, который содержится в различных видах эфедры (Ephedra L.). По химической структуре близок к адреналину, но в отличие от него не содержит гидроксилов в ароматическом кольце (не является катехо-ламином).

Эфедрин, получаемый из растительного сырья, является левовращающим изо­мером, а эфедрин, получаемый синтетическим путем, представляет из себя раце­мическую смесь левовращающего и правовращающего изомеров и обладает мень­шей активностью. В медицинской практике используется в виде эфедрина гидрохлорида.

Эфедрин способствует высвобождению медиатора норадреналина из вари­козных утолщений симпатических нервных волокон, а также непосредственно стимулирует адренорецепторы, но это действие выражено в незначительной сте­пени, поэтому эфедрин относят к адреномиметикам непрямого действия. Эффек­тивность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях симпатических волокон.

При действии эфедрина возбуждаются те же подтипы α-и β-адренорецепторов, что и при действии адреналина (но в меньшей степени), поэтому в основном эфедрин вызывает фармакологические эффекты, характерные для адреналина. Он увеличивает силу и частоту сокращений сердца и суживает сосуды, вследствие чего повышает артериальное давление. Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при его местном применении - при нанесении на слизистые обо­лочки. Эфедрин расширяет бронхи, уменьшает перистальтику кишечника, рас­ширяет зрачки (на аккомодацию не влияет), повышает содержание глюкозы в крови, повышает тонус скелетных мышц.

Эфедрин оказывает стимулирующее действие на ЦНС: повышает активность дыхательного и сосудодвигательного центров, оказывает умеренное психостиму­лирующее действие - уменьшает ощущение усталости, потребность во сне, по­вышает работоспособность. По психостимулирующему действию эфедрин усту­пает амфетамину (который вызывает высвобождение из нервных окончаний норадреналина и дофамина).

Применяют эфедрин как бронхорасширяющее средство. Для купирования при­ступов бронхиальной астмы препарат вводят подкожно, а для предупреждения — внутрь (он входит в состав комбинированных препаратов «Теофедрин», «Солу-тан», «Бронхолитин»).

Иногда эфедрин применяют для повышения артериального давления. Эфед­рин уступает адреналину по активности (для достижения одинакового прес-сорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50 и более раз выше, чем до­за адреналина). Прессорный эффект эфедрина выражен в меньшей степени, чем у адреналина, но продолжается значительно дольше (1—1,5 ч). При повтор­ных введениях эфедрина через небольшие промежутки времени (10—30 мин) его прессорное действие снижается — развивается привыкание. Такое быст­рое развитие привыкания называется тахифилаксией. Этот эффект обуслов­лен быстрым истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических волокон.

Кроме того, препарат эффективен при аллергических заболеваниях (сен­ная лихорадка, сывороточная болезнь), его можно применять местно при насмор­ке (сужение сосудов слизистой оболочки полости носа приводит к уменьше­нию воспалительной реакции), при атриовентрикулярном блоке (повышается атриовентрикулярная проводимость). Благодаря стимулирующему действию на ЦНС эфедрин может применяться при нарколепсии (патологическая сон­ливость).

Вводят внутрь подкожно, внутримышечно. Внутрь назначают до еды. Эфед­рин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь, при этом он практичес­ки не метаболизируется МАО (устойчив к его действию). Период полуэлимина­ции составляет 3—6 ч. Выводится почками. Эфедрин применяют только по на­значению врача, поскольку он вызывает ряд серьезных побочных эффектов: нервное возбуждение, бессонницу, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, потерю аппетита, задержку мочеиспускания. Препарат проти­вопоказан при бессоннице, гипертонической болезни, атеросклерозе, гипертиреозе. Эфедрин относится к допинговым препаратам и запрещен к приему у спортсменов.