Альтернативный путь активации.

Фактор В –белок с ММ 100000 Да, образующий комплекс с С3b, независимо от того, продуктом какого пути он является.

Фактор Dявляется ферментом с ММ около 25000 Да, действующим на комплекс С3bB, в результате чего образуется конвертаза (С3bBb).

Фактор Р – белок, стабилизирующий комплекс С3bB, который расщепляет С3 на фрагменты С3а и С3b. Образующийся С3b взаимодействует с факторами В и D, в результате чего по механизму обратной связи резко увеличивается концентрация С3b. Эта реакция ограничивается факторами I и Н, инактивирующими С3.

Компоненты С5, С6, С7, С8, С9являются общими для классического и альтернативного пути активации системы комплемента. При этом компонент С9 по структуре и свойствам напоминает перфорин ЦТЛ и NК-лимфоцитов.

Главными инициаторами классического путиактивации системы комплемента являются иммунные комплексы (Аг+Ат), стафилококки (белок А), комплексы С-реактивного белка с лигандами, некоторые вирусы и пораженные вирусом клетки, цитоскелетные элементы клеток и другие. Классический путь начинается с активации С1-компонента, включающего каскадно его субкомпоненты (С1q, C1r, C1s), С4, С2, С3 и последующие вплоть до С9.

Активаторами альтернативного путислужат грамотрицательные бактерии (липид А), вирусы, грибки, простейшие, паразиты, агрегированные белки. Альтернативный путь начинается с компонента С3, а точнее с фрагмента С3b, который присутствует в плазме в низкой концентрации. Фактор В образует комплекс с фрагментом С3b (C3bB), служащий субстратом для фактора D. Под влиянием фактора D фактор В расщепляется на Ва и Bb, и при этом в составе комплекса остается фрагмент Bb (С3bBb). Этот комплекс обладает протеолитическим действием на С3, расщепляя его на фрагменты С3а и С3b. Комплекс С3bBb очень нестоек и для его сохранения требуется стабилизирующий белок Р (старое название «пропердин»). Этот комплекс эффективно стабилизирует полисахариды, гликолипиды, гликопротеины поверхности микроорганизмов. При этом комплекс связывается с поверхностью микроорганизмов и катализирует продукцию больших количеств С3b. В дальнейшем образующийся комплекс (С3bBbP) приобретает свойства С5-конвертазы и запускает формирование МАК. Следовательно, оба пути смыкаются на уровне формирования С5-конвертазы (конверсия – превращение) и приводят к образованию мембранатакующего комплекса (МАК) – С5b-C9n, осуществляющего основные эфферентные функции.

МАК представляет собой полый белковый цилиндр (высота 160 Å, внутренний же диаметр колеблется в зависимости от количества встроенных молекул С9), погружающийся за счет гидрофобных компонентов С9 в фосфолипидную часть мембраны чужеродных клеток. Следовательно, МАК выполняет функции перфорина. Благодаря образующимся отверстиям в мембране, содержимое клетки вытекает наружу, и она гибнет. Гибель же собственных клеток предотвращается из-за наличия в мембране видоспецифических ингибиторов комплементарной активации (С3b, C4b) и С8-связывающего белка.

Рецепторы к комплементуобнаружены на эритроцитах, фагоцитах, эндотелиоцитах, тучных клетках и В-лимфоцитах. Все они связывают продукты расщепления С3-компонента комплемента.

Система комплемента выполняет следующие функции:

1. Опсоническую, т.е. стимулирует фагоцитоз. Эти эффекты осуществляются под воздействием С3b, C1q, Bb, C4b, C5b, C5b6, C5b67;

2. Хемотаксическую – за счет С5а, С3е, С3а и др.;

3. Активацию тучных клеток, в результате чего выделяется гистамин, расширяющий капилляры и вызывающий локальное покраснение при воспалении и аллергических реакциях; эта функция связана с фрагментами С5а, С3а, Ва, С4а;

4. Лизис бактерий, чужеродных, а также старых клеток, с поверхности которых “слущиваются” защитные белки;

5. Растворение иммунных комплексов, осуществляемое фрагментами С3b и C4b.

Участие системы комплемента в очищении сосудистого русла от попавших в кровь единичных бактериальных клеток связано с активацией по альтернативному пути. В результате иммунного ответа в сыворотке крови накапливаются к этим бактериям Ат. При взаимодействии этих Ат с Аг на поверхности бактерий создаются условия активации системы комплемента по классическому пути, в результате чего осуществляется бактериолизис (рис. 9).

У людей с дефицитом С1-С4 компонентов комплемента наблюдаются частые рецидивы воспалительных заболеваний и гноеродной инфекции. Дефицит фактора Р, стабилизирующего многомолекулярный ферментативный комплекс С5-конвертазы альтернативного пути, сопровождается повышением чувствительности к гонококкам и менингококкам.

Падение активности системы комплемента (гипокомплементемия) может быть вызвано снижением продукции компонентов комплемента, либо повышенным их потреблением. Последнее может быть обусловлено появлением иммунных комплексов, которые связывают комплемент и вместе с ним захватываются фагоцитирующими клетками. Таким образом очищается сосудистое русло от избытка ИК. Гипокомплементемия – довольно частое явление, встречающееся при аутоиммунных процессах и других заболеваниях, что пагубно отражается на состоянии больного.

На других видах неспецифической резистентности мы остановимся при знакомстве с иммунитетом.