Генные мутации у человека и их последствия. Болезни обмена веществ.

Генные (точковые) мутации - это изменения числа и/или последовательности нуклеотидов в структуре ДНК (вставки, выпадения, перемещения, замещения нуклеотидов) в пределах отдельных генов, приводящие к изменению количества или качества соответствующих белковых продуктов. Замены оснований приводят к появлению трех типов мутантных кодонов:

-с измененным смыслом (миссенс-мутации)

-с неизмененным смыслом (нейтральные мутации)

-бессмысленных или терминирующих кодонов (нонсенс-мутации).

В результате миссенс-мутании в кодируемом данным геном полипептиде одна аминокислота замещается на другую, поэтому фенотипическое проявление мутации зависит от функциональной значимости затронутого домена. Так замены аминокислот в активных центрах белков могут сопровождаться полной потерей их функциональной активности. Не всякая замена аминокислоты отразится на функциональной активности белка, вследствие чего происшедшая мутация может остаться не выявленной. Этим объясняется факт отмечаемого несовпадения частоты мутаций в определенном гене и встречаемости мутантов по нему. Кроме того, в силу вырожденности генетического кода, не всякая замена основания приведет к миссенс-мутации, возможно, она окажется нейтральной.

В результате нонсенс мутации кодон, определяющий какую-либо аминокислоту, превращается в один из стоп-кодонов, не транслирующихся на рибосомах (УAA, УAГ, УГA). Появление такого кодона не в конце структурного гена, а внутри него, приводит к преждевременной терминации трансляции и обрыву полипептидной цепи. Нонсенс-мутации обладают наибольшим повреждающим действием, так как образующиеся при преждевременной терминации трансляции белки не способны к модификации, часто не защищены от действия протеолитических ферментов и быстро деградируют. Вставки, перемещения или выпадения отдельных оснований или их коротких последовательностей в пределах гена вызывают сдвиг рамки считывания.

Среди наследственных заболеваний человека одно из самых значительных мест занимают наследственные болезни обмена веществ. Это довольно большая группа заболеваний, включающая в себя около 700 различных болезней. Для 200 из них в настоящее время установлена непосредственная причина, т. е. генетическая мутация, ее расположение в хромосоме человека. Большая часть обменных расстройств заключается во врожденной недостаточности определенного фермента, причиной чего и является генетическая мутация. При недостаточности фермента он либо не образуется в организме человека вообще, либо образуется, но отличается от нормального низкой активностью, что и приводит к нарушениям обмена. Фермент представляет собой вещество, без которого не могут протекать различные химические реакции, составляющие основу обмена веществ. Выпадение данной функции фермента создает блок в соответствующей химической реакции. В результате этого наблюдается накопление метаболитов, непосредственно предшествующих блоку, и дефицит конечных продуктов реакций; метаболический блок может также приводить к нарушению транспорта отдельных соединений. Накапливаемые химические вещества довольно часто являются токсичными. Так, при недостаточности определенного фермента в крови и тканях скапливается не только аминокислота фенилаланин, но и фенилпировиноградная кислота, оказывающая токсическое действие на мозг ребенка при таком заболевании, как фенилкетонурия. Наследственные нарушения синтеза мочевины могут привести к накоплению в крови и тканях аммиака, что также сопровождается токсическим поражением центральной нервной системы.