Иммунотерапия

В последние десять лет в нашей клинике применяется дозированная цитокиновая терапия ронколейкином (рекомбинатный интер‑лейкин‑2 человека). Применение ИЛ‑2 с целью коррекции иммунодепрессии при тяжелых и генерализованных формах хирургической инфекции впервые было предложено и запатентовано в 1989 году в Германии. В России препарат рекомбинантного ИЛ‑2 появился в 1995 году. Это практически принципиально новое направление – цитокиновая иммунокоррекция при сепсисе. Это направление в на‑стоящее время активно разрабатывается в России и Беларуси.

В результате включения ронколейкина в комплексную терапию сепсиса у больных на 2–3 день уменьшается температура тела, снижается тахикардия, улучшается общее состояние, появляется аппетит и нормализуется сон. Со стороны гнойных ран происходит скорейшее их очищение и образование грануляций.

В итоге следует отметить, что использование препарата приводит к снижению интегрального показателя тяжести состояния по APACHE II и снижению летальности.

Однако, наряду с достоинствами препарата, следует указать на реакции и осложнения, возникшие у пациентов, получавших его. Самой частой из них была лихорадка, наблюдаемая нами на первое введение ронколейкина у 85 % больных. Повторные введения препарата вызы‑вали данную реакцию практически у 100 % пациентов.

Известно, что лихорадку вызывают пирогенные пептиды, со‑держащиеся в слабоочищенных белковых препаратах. Лихорадка повышает содержание в крови кортикостероидов, т. е. гормонов иммуносупрессоров. Возможно, предотвратив развитие этого осложнения, можно было бы повысить антилетальный эффект ронколейкина. Такой метод разработан в нашей клинике и запатентован. Около 25 лет в комплексной терапии сепсиса нами применяются методы экстра‑корпоральной детоксикации, такие как плазмаферез и гемосорбция. Особенно высока антицитокиновая направленность плазмафереза, применение которого в последние годы ограничивает широкое распространение СПИДа.

Сепсис – это системное заболевание с множественными дефектами гомеостаза и, прежде всего, в гуморальном звене его регуляции. Здесь на первый план выдвигаются взаимоотношения между гормональной и иммунной системами, которые в аспекте сепсиса в литературе фактически не анализируются и не учитываются в клинической практике, что, безусловно, снижает эффективность лечения. Традиционная интенсивная терапия сепсиса (радикальная санация очагов, антибиотики, экстракорпоральная детоксикация, иммунозаместительная терапия) не устраняет исходный иммунодефицит и не снижает летальность. Более того, по имеющимся в литературе данным, указанные мероприятия даже способны его усугубить.

Особенно тяжелую стрессорную реакцию надпочечников вызывают методы экстракорпоральной детоксикации.

Почему это происходит, можно показать на примере гемосорбции. Гемосорбция (ГС), позволяющая элиминировать из крови вещества молекулярной массой от 500 до 5000 дальтон, так называемые средние молекулы, в том числе, пептиды, с накоплением которых связывают развитие эндотоксикоза и иммуносупрессии, является на сегодняшний день одним из методов в комплексной схеме интенсивного лечения сепсиса. Тем не менее, ГС не только не компенсирует имеющуюся при сепсисе недостаточность Т и В‑звеньев иммунитета, но обусловливает некоторую тенденцию к ее углублению в результате стимуляции стероидогенеза. Активация надпочечников фиксируется уже после первой процедуры и сохраняется на протяжении всего времени применения экстракорпоральной детоксикации, формируя состояние устойчивого гиперкортицизма.

Элиминация глюкокортикостероидов из крови при проведении ГС приводит к суперкомпенсации потерь за счет растормаживания гипофиза (устранение отрицательной обратной связи) и развития обычной стрессорной реакции.

Известно, что кортикостероиды ингибируют миграцию стволовых и В‑клеток из костного мозга, кооперацию Т и В‑клеток, вызывают транзиторную лимфопению. При стрессе изменяется не только спектр лимфоцитов, но и общая масса лимфоидной ткани в организме (атрофия тимуса, инволюция селезенки и т. д.), что является морфологической основой развития иммунодефицита.

Таким образом, проблема иммунокоррекции при сепсисе – это в значительной мере проблема оптимизации стресса, которая в практическом плане связана с решением следующих вопросов: снижение биосинтеза стероидов; снижение рецепции стероидов; ативация ката‑болизма стероидов; снятие иммунодепрессантного действия стероидов. Исходя из концепции витаминно‑гормональных связей и имеющихся данных, что: 1. Витамин В1 является антистрессором, активирует инсулярный аппарат поджелудочной железы, нормализует углеводный обмен; 2. Витамин В6 блокирует стероидные рецепторы, и, следовательно биологическое действие гормонов; 3. Витамин В12 активирует катаболизм стероидов и является метаболическим антагонистом стероидных гормонов, нормализует белковый и жировой обмен; 4. Т‑активин обладает реципрокным по отношению к глюкокор‑тикостероидам иммуномодулирующим действием – предполагалось, что данная комбинация (В1+В6+В12+Т‑активин) может дать при сепсисе антистрессорный иммунокорригирующий эффект.

Клинические испытания подтвердили это предположение. Ис‑следования были проведены на больных сепсисом, в лечении которых широко использовали детоксикационную гемосорбцию. Применение антистрессорных средств здесь регламентируется тем, что сама патология (сепсис) и лечение (мощная антибактериальная терапия, хирур‑гическая санация очагов, использование различных видов экстракорпоральной детоксикации) являются большой, а в сочетании, возможно, чрезмерной стрессорной нагрузкой на надпочечники (активация стероидогенеза), что, в свою очередь, уже имеющуюся при сепсисе иммуносупрессию. Причинами снижения функциональной активности лимфоцитов при стрессе являются транзиторная лимфопения, вызывающая обеднение внутрисосудистого пула лимфоцитов, благодаря избирательной иммиграции рециркулирующих клеток, а также прямое угнетение глюкокортикостероидами пролиферации отдельных субпопуляций лимфоцитов.

Применение комплекса витаминов группы В с иммуномодулятором вызывает выраженный антистрессорный эффект (снижение функционального ответа надпочечников) и устранение исходного иммунодефицита (достоверное повышение содержания в крови им‑ мунокомпетентных клеток). Четкая зеркальность сдвигов указывает на их взаимную обусловленность. Хорошо известно, что биологическое действие гормонов тимуса резко усиливается на фоне гипокортицизма и зачастую достаточно даже кратковременного снижения уровня глюкокортикостероидов в крови для создания условий, обеспечивающих длительный стимулирующий систему клеточного имму‑нитета эффект тимозина. Полученные нами данные показывают, что вызванные комплексом витаминов группы В и Т‑активином или ронколейкином иммуномодуляция и нивелирование гормональнообусловленной иммуносупрессии позволяют достоверно снизить уровень летальности у больных в условиях проведения интенсивного ком‑плексного лечения сепсиса. В связи с этим хочется привлечь внимание к следующей проблеме. Начиная с 1986 года, поступление в реанимационное отделение областной больницы г. Гродно септических больных неуклонно возрастает. Если 20 лет назад эта величина составляла 4–5 больных в год, то сейчас в 3 раза больше больных по‑ступает за месяц, т. е. на лицо рост иммунодефицита у населения.

Причиной столь значительного роста числа септических больных может быть не только лучевая нагрузка на гемопоэтическую ткань в результате аварии на Чернобыльской АЭС, но и стрессорная нагрузка на лимфоидную ткань. Позитивный опыт использования комплекса витаминов группы В в комбинации с иммуномодуляторами при сепсисе указывает не только на пути коррекции стрессобусловленного иммунодефицита, но и способы его профилактики.

Описанный подход к лечению сепсиса и широкое применение методов экстракорпоральной детоксикации позволили снизить летальность с 36 до 18–22 % и в течение многих лет удерживать ее на этом уровне.

Анализ результатов лечения сепсиса позволяет сделать вывод о том, что терапия этой тяжелой патологии должна быть комплексной. В самом начале заболевания принципиальное значение имеет ликвидация первичного очага инфекции и антибактериальная терапия с использованием антибиотиков широкого спектра действия. В наших условиях оправдала себя монотерапия тиенамом в первые 4–5 суток. В дальнейшем на первый план выступает необходимость проведения иммунокоррекции, а также интенсивного лечения, направленного на восстановление нарушенного гомеостаза организма. Подводя итог вышесказанному, необходимо отметить, что комплекс витаминов (В1+В6+В12) в комбинации с медикаментозной или немедикаментозной иммуностимулирующей терапией, по нашему мнению, является базисным назначением при лечении септических больных. При раз‑витии септического шока и РДСВ в клинике разработаны и запатентованы в ЕАПО методы лечения с применением экстракорпоральной магнитной обработки крови.

Сущность методов лечения излагается в других разделах (лечение септического шока и РДСВ).

Сложность рассматриваемой проблемы определяется ее многофакторностью и неизученностью патофизиологических процессов, развивающихся при сепсисе.