Бронхолитики.

Лекарства, которые повышают ОФВ₁ или изменяют другие спирометрические показатели, обычно за счет расслабления гладкой мускулатуры бронхов, обозначаются как бронхолитики, поскольку улучшение скорости воздушного потока на выдохе связано скорее с расширением дыхательных путей, нежели с изменениями эластической тяги легких. Эти лекарства улучшают выведение воздуха из легких, способствуют уменьшению динамической гиперинфляции в покое и во время физической нагрузки и улучшают переносимость физической нагрузки. Уровень выраженности этих изменений, особенно при среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, предсказать по улучшению ОФВ₁ непросто.

Бронхолитики применяются по потребности или регулярно для предотвращения появления или уменьшения выраженности симптомов (уровень доказательности А).

β₂-агонисты. Принципом действия β₂-агонистов является расслабление гладкой мускулатуры бронхов путем стимуляции β₂-адренергических рецепторов, которые повышают уровень цАМФ и вызывают функциональный антагонизм к бронхоконстрикции. Бронхолитический эффект β₂-агонистов короткого действия обычно длится в течение 4–6 ч. Регулярное применение β₂-агонистов короткого действия и их использование по потребности улучшают показатель ОФВ₁ и уменьшают выраженность симптомов (уровень доказательности В).

Длительнодействующие ингаляционные β₂-агонисты действуют в течение 12 ч и более. Формотерол и салметерол значительно улучшают показатели ОФВ₁, легочных объемов, выраженности одышки, качества жизни и частоты обострений (уровень доказательности А), но не оказывают влияния на смертность и уровень снижения функции легких. Салметерол позволяет уменьшить частоту госпитализаций (уровень доказательности В). Индакатерол – новый длительнодействующий β₂-агонист, продолжительность действия которого составляет 24 ч. Он позволяет значительно увеличить ОФВ₁, уменьшить выраженность одышки и повысить качество жизни пациента (уровень доказательности А).

Побочные эффекты. Стимуляция β₂-адренергических рецепторов может вызывать синусовую тахикардию в покое, а у особо чувствительных людей – нарушения сердечного ритма, хотя такое осложнение возникает очень редко. Пожилых лиц, получающих высокие дозы β₂-агонистов, может беспокоить тремор при любом способе введения, и это ограничивает дозу, которую может переносить больной. Несмотря на возможность проявления гипокалиемии (особенно если лечение сочетаетсяс приемом тиазидных диуретиков) и повышения потребления кислорода в покое, эти метаболические эффекты при постоянном применении препаратов снижаются в отличие от бронхолитического действияпрепаратов. Небольшое снижение РаO₂ возникает после назначения как короткодействующих, так и длительнодействующих β₂-агонистов, хотя клиническая значимость этого феномена сомнительна. Несмотря на опасения, возникшие несколько лет назад, в дальнейших исследованиях не было установлено связи между применением β₂-агонистов и ускоренной потерей легочной функции или увеличением смертности при ХОБЛ.

Антихолинергические препараты. Наиболее важным эффектом антихолинергических препаратов (таких, как ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид) у больных ХОБЛ является блокада действия ацетилхолина на уровне мускариновых рецепторов. Применяемые в настоящее время короткодействующие препараты блокируют М₂- и М₃-рецепторы и модифицируют передачу импульса на уровне преганглионарного соединения, хотя эти эффекты менее важны для больных ХОБЛ. Длительнодействующий антихолинергический препарат тиотропий имеет фармакокинетическую селективность к М₃- и М₁-рецепторам. Бронхолитический эффект короткодействующих антихолинергических препаратов длится дольше, чем у короткодействующих β₂-агонистов, продолжаясь до 8 ч. Тиотропий имеет продолжительность терапевтического эффекта более 24 ч. Применение тиотропия позволяет уменьшить частоту обострений и связанную с ними частоту госпитализаций, уменьшить выраженность симптоматики, улучшить общее состояние здоровья (уровень доказательности А) и увеличить эффективность легочной реабилитации (уровень доказательности В).

Побочные эффекты. Антихолинергические препараты плохо всасываются, что ограничивает клиническизначимые побочные эффекты, наблюдаемые при применении атропина. Показано, что активное применение этих средств в большом диапазоне дозировок и в широком спектре клинических ситуаций является весьма безопасным. Основной побочный эффект – сухость во рту.

Метилксантины. Относительно точного механизма действия дериватов ксантина сохраняются разногласия. Они могут действовать как неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы, однако, как было описано, имеют ряд небронхолитических эффектов, значимость которых дискутируется. Данных о длительности действия при ХОБЛ как обычных препаратов, так и форм медленного высвобождения недостаточно.

Теофиллин менее эффективен и хуже переносится, чем ингаляционные длительнодействующие бронхолитики, и не рекомендуется к применению при доступности препаратов данной группы. Однако при ХОБЛ стабильного течения применение теофиллина оказывает умеренный бронхолитический эффект по сравнению с плацебо (уровень доказательности А). Применение теофиллина в сочетании с салметеролом способствует большему увеличению ОФВ₁ и уменьшению одышки, чем применение одного салметерола (уровень доказательности В). Теофиллин в низких дозах уменьшает количество обострений у больных ХОБЛ, но не увеличивает постбронходилатационную функцию легких (уровень доказательности B).

Побочные эффекты. Токсичность зависит от дозы, что является особой проблемой в отношении дериватов ксантина, так как их терапевтическое окно небольшое и наибольший эффект достигается только тогда, когда применяют дозы, близкие к токсичным. Метилксантины являются неспецифическими ингибиторами всех подтипов фермента фосфодиэстеразы, что объясняет широкий круг их токсических эффектов. Последние включают в себя предсердные и желудочковые аритмии (которые могут быть фатальными) и большие эпилептические припадки (которые могут возникать независимо от отсутствия таковых в анамнезе). Другими побочными эффектами являются головные боли, бессонница, тошнота, ощущение жжения в сердце, причем эти проявления могут возникать при терапевтической концентрации теофиллина в сыворотке крови. Имеется лекарственное взаимодействие с такими распространенными препаратами, как дигоксин, кумадин и др. При использовании дериватов ксантина существует риск передозировки (как намеренной, так и случайной), что отличает их от других бронхолитиков.

Комбинированная бронхолитическая терапия. Комбинация бронхолитиков с различными механизмами и длительностью действия может увеличивать степень бронходилатации с равными или меньшими побочными эффектами. Например, комбинация короткодействующих β₂-агонистов и антихолинергического препарата вызывает большее и более длительное увеличение ОФВ₁, чем каждое из лекарств в отдельности, и не вызывает тахифилаксии в течение 90 дней лечения. Комбинация β₂-агониста, антихолинергического препарата и/или теофиллина может приводить к дополнительному улучшению функции легких, а также состояния здоровья. Краткосрочное применение комбинации формотерола и тиотропия оказывает более выраженное влияние на ОФВ₁, чем применение одного из препаратов (уровень доказательности В). Комбинация короткодействующего β₂-агониста и антихолинергического препарата более эффективна по сравнению с одним из препаратов в увеличении ОФВ₁ и уменьшении выраженности симптомов (уровень доказательности В).