ПЛЕЙОТРОПИЯ

Влияние генов на фенотипические признаки может быть и непосредственным, и достаточно "далеким", опосредованным. Некоторые признаки, например первичная структура белков, есть отражение последовательности нуклеотидов в данном гене. Другие, более сильно отдаленные от первичного эффекта гена признаки, как правило, находятся под влиянием значительного числа генов. Так называемые количественные признаки – рост, вес, плодовитость и т.п., а также многие признаки поведения, связанные с функцией разных отделов мозга, также связаны с функцией конкретных генов непрямым образом.

Когда признак отдален от первичного эффекта гена несколькими "ярусами" биохимических процессов, то обнаруживается влияние некоего гена не только на исследуемый признак, но и на многие другие стороны строения, функций и поведенческих реакций организма. Это явление называется плейотропией. Описано множество генов со сложными плейотропными эффектами.

Классическим примером плейотропии, который способствовал накоплению экспериментальных свидетельств влияния генотипа на поведение дрозофилы, было впервые обнаруженное А. Стертеван-том (1915) и подробно описанное в 1956 г. М. Бэсток влияние мутации yellow на уровень половой активности мух (см.: 8.4.3.2).

Широко известны многочисленные плейотропные эффекты мутации альбинизма, обнаруживающиеся не только у лабораторных мышей и крыс, но и у многих других видов животных и даже человека (см.: 8.6.4.1) – это нарушение остроты зрения, специфические особенности морфологии зрительных путей полный перекрест волокон зрительного нерва).

Исследование мозга мышей с мутацией rd (дегенерация сетчатки), проведенное американскими исследователями Ц. и Р. Ваймерами, выявило ее плейотропный эффект. Дегенерация светочувствительных элементов сетчатки – палочек – определяется геном, расположенным на 5-й хромосоме. Процесс начинается с 20-го дня жизни. Специальными экспериментами на мышах-химерах (см.: 8.5.3.2) было установлено, что ген rd действует на уровне нервных элементов сетчатки, а не на уровне клеток пигментного эпителия. Анализ структур ЦНСвыявил, что размер зубчатой фасции гиппокампа, а также количества гранулярных и корзинчатых клеток в этом отделе мозга у мышей с генотипом rd/rd были значительно ниже нормы. Механизм возникновения подобной аномалии пока неизвестен.

Описаны эффекты мутации гена brindled (Mo bf), которые поначалу поставили исследователей в тупик. Симтомокомплекс этой мутации заключается в аномальном снижении двигательной активности и треморе, в светлой окраске шерсти и наличии у таких животных закрученных вибрисс. Оказалось, что снижение активности таких ферментов, как дофамин-бета-гидроксилаза (ответственное за снижение локомоции), тирозиназа в меланоцитах (светлая шерсть) и лизилоксидаза в волосяных фолликулах (аномальная структура вибрисс) вызвано общим фактором – ослаблением усвоения меди в кишечнике. Это, видимо, и является первичным эффектом данной мутации. Считается, что она в какой-то степени сходна с мутацией при так называемом синдроме Менкеса у человека (см.: Hay, 1985).

К плейотропным эффектам следует отнести также множественные отклонения от нормы в развитии мозга мышей при неврологических мутациях, например при мутации reeler, когда измененное в результате мутации развитие волокон радиальной глии влечет за собой нарушение миграции больших групп нейробластов (см.: 8.5.4).

Типичный плейотропный эффект – это последствия фенилкето-нурии у человека. Фенилкетонурия характеризуется тем, что в организме отсутствует или малоактивен фермент фенилаланингид-роксилаза, превращающий фенилаланин в тирозин. Если имеющийся недостаток тирозина возмещать богатой тирозином пищей, этот дефект не будет иметь последствий для жизнедеятельности в целом. Однако при этом в крови больных фенилкетонурией уровень фенилаланина оказывается повышенным, а продукты его обмена попадают в разные органы и ткани, в том числе и в мозг, нарушая их развитие. Вторичное влияние мутантного гена у человека проявляется в задержке умственного развития и особенностях темперамента, а также в изменении пигментации волос. Считается, что эти эффекты определяются участием ферментов, синтезирующих нейромедиаторы и меланин – пигмент волосяных фолликул.

Драматическими примерами сложных плейотропных влияний одиночных генов могут служить многочисленные мутации человека. Например, синдром Леш-Нихана связан с дефектом гена, ответственного за синтез гипоксантингуанинфосфорибозилтран-сферазы, что вызывает ряд тяжелых расстройств – от подагры и заболевания почек до аномального поведения. Дети, пораженные этим заболеванием, обладают сниженным интеллектом и склонны к "самоистязанию", повреждая себе (часто необратимо) губы и пальцы. Характерно, что они испытывают при этом страдания, поскольку болевая чувствительность у них не изменена (см.: Эрман, Парсонс, 1984; Фогель, Мотульский, 1990)

В целом можно утверждать, что термин "плейотропия" относится к анализу эффектов генов на уровне организма и представляется сугубо описательным. Детальное исследование эффектов мутант-ных генов на уровне клетки, ткани и органа должно привести к выявлению конкретных путей нарушения физиологических функций, т.е. к расшифровке сущности плейотропных эффектов.