Всем больным вне зависимости от гистологической формы опухоли

Лучевая терапия при наличии метастазов в головной мозг, компрессии спинного мозга, поражении костей скелета, обструкции воздухоносных путей, кровохарканье, вовлечении в патологический процесс нервов (гор­танного, диафрагмального), при немелкоклеточном раке и резистентных к химиотерапии случаях мелкоклеточного рака легкого

Точная диагностика и адекватное лечение по поводу сопутствующих забо­леваний и патологических состояний; поддерживающее лечение в период проведения химиотерапии

Отказ от курения

В среднем около 43% из числа всех больных раком легкого подвергаются торакотомии. Из них в 76% случаев удается осуществить радикальную резек­цию; в 12% случаев ограничиваются интраоперационной ревизией распростра­ненности опухолевого процесса и в 12% случаев хирург вынужден выполнять лишь паллиативную резекцию. Примерно 30% из числа больных, перенесших радикальную операцию, переживают 5-летний срок проспективного наблюдения, а 15% — 10-летний период. По данным ведущих медицинских центров, внутригоспитальная послеоперационная летальность, учитываемая в течение ближайших 30 дней, составляет при проведении лобэктомии 3%, а при пневмонэктомии-— 6%. Среди радикально оперированных больных раком легкого в зависимости от гистологического типа опухоли 5-летняя выживаемость составляет: для эпидермоидного рака -— 33%, для аденокарциномы — 26%, для крупноклеточного рака — 28%, для бронхиолоальвеолярного рака — 51% и для мелкоклеточного рака—менее 1%. С учетом стадии рака легкого (согласно TNM-классификации) показатели 5-летней выживаемости после проведенного хирургического лече­ния выглядят следующим образом: у больных эпидермоидным раком I стадии — 54%, II стадии — 35%, III стадии (N0—N1) — 19%, III стадии (N2) — 13%; у больных аденокарциномой и крупноклеточным раком 1 стадии — 51% II стадии — 18%, III стадии (N0—N1) — 10% и III стадии (N2) —2%. Таким образом, большинство больных, перенесших радикальную операцию, умирают вследствие прогрессирования и генерализации опухолевого процесса в течение ближайших 2 лет после проведенного оперативного вмешательства, что побужда­ет к поиску дополнительных методов лечения.

Программа обследования больного с оккультной опухолью легкого. В тех случаях, когда в цитограмме мокроты обнаруживают атипичные (опухолевые) клетки, а на рентгенограмме органов грудной клетки изменений не выявляют (стадия ТХ рака легкого согласно TNM-классификации), необходимо тщательное целенаправленное обследование больного. Использование при этом фибробронхоскопии под общей анестезией с проведением биопсии (брашбиопсия, щипцовая биопсия и др.) позволяет локализовать бронхогенную карциному в 90% случаев. Часто при этом имеет место рак in situ либо мультицентрический рост опухоли. В подобной клинической ситуации показана экономная резекция с удалением рака in situ в пределах здоровых тканей, а также консервация легочной ткани даже в случаях вовлечения в патологический процесс стенки бронха. Выживаемость в течение 5 лет у больных с оккультной карциномой легкого составляет 60%. Длительное наблюдение за пациентами этой категории указывает на развитие клинико-рентгенологически манифестных форм рака легкого (с частотой 5% в год).

Одиночные объемные образования в легких. При обнаружении на рентгено­грамме органов грудной клетки у «бессимптомного» больного солитарного образо­вания округлой формы с четкими контурами, окруженного неизмененной легочной тканью, диаметром 1—6 см предстоит решать непростую дилемму — осуществлять резекцию патологического образования либо продолжить клинико-рентгенологи­ческое наблюдение за пациентом. При этом у 35% взрослых больных данное образование оказывается злокачественным (главным образом речь идет о раке легкого), тогда как лишь в 1% наблюдений злокачественная природа этой рентгенологической «находки» подтверждалась у некурящих больных моложе 35 лет. В ходе обследования этой категории пациентов необходимо тщательно собрать анамнез, включая и факт пристрастия к табакокурению, провести физи­кальное обследование, общепринятые лабораторные анализы, фибробронхоскопию, оценить ранее выполненные рентгенограммы органов грудной клетки. Если при первичном обследовании не удается установить истинную природу очагового образования, то в решении вопроса о необходимости оперативного вмешательства и гистологической верификации учитываются следующие факторы: табакокурение, возраст более 35 лет, относительно большие размеры образования, отсутст­вие кальцинатов в проекции новообразования, наличие ателектаза, пневмонии, аденопатии, прогрессирующий рост очагового образования в сравнении с преды­дущими рентгенограммами. Строго говоря, существуют лишь два рентгенологи­ческих критерия, позволяющие исключить злокачественный характер объемного образования в легком, а именно отсутствие явной тенденции к увеличению разме­ров очага в процессе динамического в течение 2 лет наблюдения и наличие кальцинатов в проекции образования. Кальцификация сама по себе еще не ис­ключает злокачественную природу процесса. Однако кальцинаты, локализующие­ся в центре образования в виде множественных мелких очажков, в форме «бычьего глаза» (гранулёма) или шариков «воздушной кукурузы» (гамартома) с определенностью свидетельствуют в пользу доброкачественного характера об­разования.

Когда же предыдущие рентгенограммы отсутствуют и в легких не выявляют­ся характерные кальцинаты, то некурящим пациентам моложе 35 лет может быть рекомендовано динамическое наблюдение с рентгенографией органов груд­ной клетки каждые 3 мес в течение первого года и далее ежегодно. Если пациент старше 35 лет и/или является курильщиком, то обязательна гистологическая диагностика объемного образования. Последняя осуществляется либо в ходе ре­зекции патологического образования, либо (у больных с высоким риском после­операционных осложнений) при проведении трансторакальной пункционной биоп­сии. В ряде медицинских центров всем больным в ходе предоперационного обсле­дования осуществляют трансторакальную биопсию; при этом в случае цитологи­ческого подтверждения диагноза злокачественного новообразования проводят резекцию, а при отсутствии цитологического диагноза в большинстве случаев необходима гистологическая верификация природы очагового образования.

Поскольку при обнаружении солидного образования в легком предполагае­мый объем операции является достаточно ограниченным, а также учитывая вы­сокую вероятность злокачественной природы процесса (прежде всего у куриль­щиков в возрасте старше 35 лет) и относительно благоприятный прогноз при опухоли небольших размеров, этой категории. больных показано радикальное оперативное вмешательство.

Лучевая терапия. Больным раком легкого с III стадией (М0) заболевания, а также больным с I и II стадиями, признанных неоперабельными, может быть проведено радикальное лучевое лечение.

Вопрос о проведении высокодозной и потенциальной излечивающей лучевой терапии решается с учетом распространенности процесса и площади грудной клетки, подвергающейся облучению. Больным раком легкого с отдаленными метастазами, поражением надключичных лимфатических узлов, карциноматозным плевральным выпотом, вовлечением в патологический процесс перикарда ради­кальное лучевое лечение не проводят. Медиана выживаемости в группе неоперабельных больных с немелкоклеточным раком легкого при отсутствии отдаленных метастазов в случае проведения первичной радиотерапии составляет менее 1 года. Однако за 5-летний период наблюдения выживают 6% больных, подвергнутых изолированной лучевой терапии. В дополнение к этому следует отметить, что использование лучевой терапии характеризуется улучшением качества жизни у неизлечимых пациентов. Облучению в основном подвергают легочную ткань и другие органы грудной клетки (сердце, пищевод, спинной мозг); суммарные дозы при облучении обычно составляют 55000—60000 мГр (5500—6000 рад). У больных с исходно измененной вентиляционной функцией легких следует осу­ществить соответствующую коррекцию дозы облучения. Как расщепленная, так и продолжительная фракционная лучевая терапия характеризуется сходными показателями выживаемости в группе больных раком легкого. Вероятность раз­вития и выраженность лучевого пневмонита пропорциональны дозе и объему облученной легочной ткани. Клинически манифестные формы лучевого пневмонита (одышка, лихорадка, инфильтративные изменения в легких) в группе больных, получавших лучевую терапию, диагностируются в 5% случаев. Явления острого лучевого эзофагита, как правило, проходят самостоятельно; в случаях же луче­вого поражения спинного мозга требуется соответствующее лечение.

Комбинированное лечение. Единой точки зрения о целесообразности прове­дения пред- и послеоперационного облучения, поддерживающей химиотерапии у больных раком легкого до настоящего времени не существует. Так, в большинстве медицинских центров осуществляют высокодозную послеоперационную лучевую терапию при поражении лимфатических узлов средостения (N2). Примером унифицированного лечебно-диагностического подхода является тактика ведения больных раком верхней доли легкого, осложненного синдромом Панкоста. В дан­ной клинической ситуации в рамках предоперационного обследования обязатель­но проведение медиастиноскопии, КТ органов грудной клетки и соответствую щего неврологического исследования, включая и электромиографию. Нередко при этом не удается установить гистологический диагноз, однако, учитывая лока­лизацию патологического образования и характер болевого синдрома, рак легкого удается выявить у 90% больных. Если данные медиастиноскопии свидетельству­ют о том, что лимфатические узлы средостения не вовлечены в патологический процесс, то лечение по поводу рака Панкоста может быть осуществлено двумя способами. Первый предполагает проведение предоперационного облучения [10 сеансов в суммарной дозе 30000 мГр (3000 рад)] с последующей резекцией en bloc опухоли и участка пораженной грудной клетки спустя 3—6 нед и харак­теризуется следующей результативностью: 3-летняя выживаемость больных с эпидермоидным раком составляет 42%, с аденокарциномой и крупноклеточным раком—21%. Второй заключается в проведении изолированной высокодозной лучевой терапии и характеризуется сходными отдаленными результатами.

В настоящее время имеются многочисленные свидетельства изолированного метастазирования в головной мозг при рецидиве аденокарциномы у больных, перенесших операцию или лучевое лечение. Учитывая этот факт, даже при от­сутствии соответствующих неврологических симптомов больным с аденокарцино­мой необходимо провести КТ головного мозга; вопрос о целесообразности профи­лактического облучения головного мозга решается менее определенно.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого. Около 70% больных с немелкоклеточным раком легкого ввиду распространенности опухолевого процес­са неоперабельны, прогноз болезни у них неблагоприятный. Так, медиана выжи­ваемости для данной категории пациентов в зависимости от функционального состояния—0-й класс (бессимптомные больные), 1-й класс (больные, предъяв­ляющие те или иные жалобы, но находящиеся на амбулаторном режиме), 2-й класс (больные, находящиеся на постельном режиме менее 50% времени), 3-й класс (больные, находящиеся на постельном режиме более 50% времени), 4-й класс (больные, «прикованные» к постели) —составляет 34, 25, 17, 8 и 4 нед соответственно. Лечение в подобной клинической ситуации ограничивается купированием болевого синдрома и проведением лучевой терапии. Последняя наиболее показана в тех случаях, когда бронхогенная карцинома осложняется кровохарканьем, вторичной пневмонией, обструкцией верхних дыхательных путей или синдромом верхней полой вены. Вопрос о проведении профилактического лечения у бессимптомных больных еще не решен. В случаях, когда признана оправданной лучевая терапия, ее проводят в течение 2—4 нед в суммарной оча­говой дозе 30000—40000 мГр (3000—4000 рад). При этом отмечается отчетли­вый, хотя и временный регресс таких осложнений рака легкого как кровохарканье (84%), синдром верхней полой вены (80%), одышка и кашель (60%), ателек­таз легочной ткани (23%), паралич голосовых связок (6%). Лучевое лечение применяют и при развитии метастатической болезни, включая тампонаду сердца (здесь наряду с повторными перикардиоцентезами проводится облучение всего контура сердца), оссалгии на почве метастатического поражения костей (при этом у 66% больных удается добиться обратного развития болевого синдрома), компрессию головного и спинного мозга, вовлечение в процесс плечевого нервного сплетения. При развитии компрессии головного или спинного мозга одновременно назначают дексаметазон в суточной дозе 25—100 мг; при регрессе неврологи­ческих симптомов дозу препарата быстро снижают. Очевидно, что общее правило ведения больных с распространенным немелкоклеточным раком легкого — выявление всех возможных осложнений опухолевого процесса и по возможности раннее начало радиотерапии. Впрочем, из этого правила есть и исключение — речь идет о больных с карциноматозным плевритом. В данном случае лучевая терапия противопоказана, а лечение ограничивается ситуационными торакоцентезами. Если же имеет место «неисчерпаемый» плеврит, сопровождающийся нара­станием явлений дыхательной недостаточности, то тогда осуществляется дрениро­вание плевральной полости с последующим ее склерозированием (плевродез); обычно для этой цели используют тетрациклин, вводимый внутриплеврально. Первоначально через дренажную трубку эвакуируют всю скопившуюся в плев­ральной полости жидкость. Затем внутриплеврально вводят 1000 мг тетрацикли­на, растворенного в 100 мл физиологического раствора, и 50 мл 1% раствора ксилокаина. Далее наружный конец дренажной трубки пережимается и больного просят поворачиваться и наклоняться в разные стороны для более равномерного распределения склерозирующего вещества по плевральной полости. Спустя 24—48 ч, когда количество выделяемой через дренажную трубку жидкости становится менее 100 мл за 12 ч, плевральный дренаж удаляют.

Противоопухолевая химиотерапия не является стандартным видом лечения при немелкоклеточном раке легкого. Согласно имеющимся данным, лишь 10— 20% больных чувствительны к моно-, а 30—40% больных — к полихимиотера­пии. Однако полной клинической ремиссии заболевания при этом удается добить­ся менее чем в 5% случаев. У пациентов, чувствительных к химиотерапии, досто­верно регистрируют большую продолжительность жизни по сравнению с «нечувст­вительными» больными — медиана выживаемости в обеих группах составляет 30—40 и 10—20 нед соответственно. В подобной клинической ситуации серьезной проблемой является выбор соответствующих больных, у которых целесообразно проведение противоопухолевого медикаментозного лечения. Здесь важно подчерк­нуть, что чувствительность к химиотерапии больных с исходно удовлетворитель­ным функциональным состоянием характеризуется существенно большей продол­жительностью жизни и нередко полным регрессом соответствующих симптомов заболевания. Как известно, при проведении комбинированной химиотерапии достаточно часто развиваются серьезные, в том числе и угрожающие жизни побочные эффекты. В этой связи при немелкоклеточном раке легкого данный лечебный подход следует использовать у больных, находящихся на амбулаторном режиме, не получавших ранее химиотерапевтического лечения, у которых имеется возможность надежно судить о динамике размеров новообразования с целью оценить чувствительность или резистентность опухоли к проводимой терапии. Химиотерапия проводится терапевтом или онкологом; при этом можно рекомендо­вать следующие стандартные протоколы лечения: CAP (циклофосфан, адриамицин, цисплатин); виндезин (vindesine) (проходит клиническую апробацию); винбластин в сочетании с цисплатином.

Мелкоклеточный рак легкого. Целью инициальной противоопухолевой тера­пии является достижение по возможности полного клинического регресса заболе­вания, документированного результатами динамического обследования (прежде всего фибробронхоскопическими исследованиями с изучением цитограммы лаважной жидкости и биоптатов легочной ткани). Реакция опухоли на лечение, оце­ниваемая спустя 6—12 нед после его начала, — это наиболее важный прогности­ческий признак, определяющий продолжительность жизни пациента и потенци­альную излечиваемость болезни. Так, в группе больных с полной клинической ремиссией продолжительность жизни оказывается большей, нежели у больных с частичной ремиссией (размеры опухоли уменьшаются более чем на 50% при отсутствии признаков метастатического поражения). Ну а продолжительность жизни последних существенно большая, чем у больных, нечувствительных к проводимому лечению. Следует также заметить, что у всех больных мелкоклеточ­ным раком легкого, переживших 3-летний период наблюдения, на фоне инициаль­ной химиотерапии удалось добиться полной клинической ремиссии. У нелеченых больных мелкоклеточным раком легкого медиана выживаемости составляет 6— 17 нед. При этом в ходе многочисленных исследований было показано, что при этом гистологическом типе опухоли радиотерапия имеет преимущества перед хирургическим лечением, химиотерапия более результативна, нежели лучевая те­рапия, а лучевая терапия в сочетании с химиотерапией предпочтительнее химио­терапии. Таким образом, медикаментозное противоопухолевое лечение само по себе или в сочетании с лучевым или хирургическим лечением является ведущим направлением в терапии больных мелкоклеточным раком легкого.

В ходе первичного обследования выделяют ограниченную и распространен­ную стадии мелкоклеточного рака легкого, а также оценивают функциональное состояние пациентов с учетом их потенциальной переносимости полихимиотерапии или полихимиотерапии в сочетании с лучевой терапией. При этом интенсивное (полнодозное) лечение показано больным, находящимся на амбулаторном ре­жиме, не получавших ранее медикаментозного или лучевого лечения с отсутствием серьезных сопутствующих заболеваний и сохранной функцией сердца, печени, почек и костного мозга. В процессе дыхания комнатным воздухом Рог артериаль­ной крови должно превышать 50 мм рт. ст. и отсутствовать гиперкапния. Пока­затели ранней послехимиотерапевтической летальности (речь идет о специально отобранных контингентах пациентов, получавших высокодозную химиотерапию) в большинстве медицинских центров превышает 5%. Этот показатель сопоставим с послеоперационной летальностью и указывает на тщательную оценку функ­ционального состояния больных перед началом химиотерапевтического ле­чения.

Проводимое без сопутствующей лучевой терапии высокодозное химиотерапевтическое лечение получило название индукционного, в ходе которого осуществля­ется ранняя диагностика и адекватная коррекция инфекционных, геморрагических и прочих осложнений. В этом плане наиболее опасными представляются первые 6—12 нед. Это обстоятельство диктует необходимость проведения индукционного курса лечения специалистом-онкологом.

Химиотерапия. Основные принципы первичной химиотерапии рака лег­кого могут быть сформулированы следующим образом. Во-первых, химиотерапия должна быть комбинированной, т. е. следует применять три или четыре наиболее активных противоопухолевых препарата. В настоящее время наибольшее распро­странение получили следующие схемы полихимиотерапии: CMC (циклофосфан + метотрексат + CCNU); VAP (винкристин + доксорубицин + прокарбазин); CCMV (циклофосфан + CCNU + метотрексат + винкристин); CAVP-16 (цикло­фосфан + доксорубицин +VP-16); VP-16+цисплатин. Надежных доказательств преимущества одного лечебного протокола перед другим нет (при условии, что в каждом случае строго выполнялся предписываемый регламент вводимых доз и сроков введения). Во-вторых, начальная полнодозная химиотерапия проводится в первые 6—8 нед и в эти сроки ожидается наибольшая выраженность гранулоцитопении (0,5•10⁹/л) и тромбоцитопении (менее 50•10⁹/л). После прове­дения индукционного курса могут быть достигнуты полная клиническая ремиссия с обратным развитием всех проявлений рака легкого (включая и паранеопластические синдромы) или частичная ремиссия; заболевание может оказаться резистентным к противоопухолевому лечению или характеризоваться прогрессирую­щим течением (последнее наблюдается в 10% случаев). После этого «чувстви­тельным» больным проводится поддерживающая химиотерапия в продолжении 6—12 мес с интервалами между циклами 3—4 или 6 нед. Адекватной считают дозу препаратов, при которой число лейкоцитов не снижается менее 2•10⁹/л, а тромбоцитов — менее 50•10⁹/л крови. По прошествии 6 или 12 мес вопрос о тактике дальнейшего лечения у данной категории пациентов решают строго ин­дивидуально. Если у больного наблюдают полную ремиссию заболевания, то химиотерапию прекращают. Доказательств целесообразности более продолжи­тельного лечения противоопухолевыми препаратами у данной категории пациен­тов не получено. У больных с частичной ремиссией рака легкого, как правило, химиотерапию проводят вплоть до обнаружения очевидных признаков опухоле­вой прогрессии, после чего переходят на иную схему химиотерапевтического лечения.

При отсутствии какой-либо динамики опухолевого роста либо его прогресси­ровании осуществляется переход на альтернативную схему лечения. В случае обнаружения метастазов в головном мозге проводят его высокодозное облучение. Профилактическая краниальная лучевая терапия показана больным с достигну­той ремиссией заболевания, что существенно снижает частоту метастазирования в головной мозг (здесь важно отметить, что у больных раком легкого, находя­щихся под наблюдением в течение 2 лет и более и не получающих краниальной лучевой терапии, метастазы в головном мозге обнаруживают в 60—80% случа­ев). Однако в целом данный лечебный подход не влияет сколько-нибудь серьез­ным образом на продолжительность жизни пациентов. Если у больного появля­ются и прогрессируют клинические признаки поражения какого-либо «критическо­го» органа, а местная лучевая терапия не может быть проведена, то рекомендуют высокодозное облучение самой первичной опухоли [суммарная доза составляет 40000 мГр (4000 рад)]. В части случаев при проведении лучевой терапии наблюдаются местные побочные реакции (эзофагит, эритема); они чаще разви­ваются у больных, ранее получавших доксорубицин. Иные подходы к лечению при развитии метастатической болезни сходны с таковыми у больных с немелко-клеточным раком легкого.

Полихимиотерапия (особенно в сочетании с лучевой терапией) достаточно часто осложняется развитием острых или хронических побочных реакций. В этой связи предметом продолжающихся клинических исследований является изолиро­ванное использование лучевой терапии при мелкоклеточном раке легкого. Важно отметить, что по данным ретроспективного наблюдения за «долгожителя­ми» установлено, что лучевая терапия имеет преимущества перед химиоте­рапией.

Радикальная программа лучевой терапии (дробно-протяжная методика) по­казана больным с локализованными формами мелкоклеточного рака легкого, исходно хорошим функциональным состоянием и неизмененной вентиляционной функцией легких. Подобный подход к отбору пациентов позволяет использовать высокие (адекватные) дозы облучения и исключает параллельное назначение химиопрепаратов. При распространенной форме мелкоклеточного рака легкого облучение грудной клетки, как правило, не проводят. Однако если на фоне химио­терапии не удается добиться резорбции опухоли, то дополнительно может быть проведена курсовая лучевая терапия.

Следуя этим основополагающим принципам, в ряде медицинских центров удается добиться радикальных результатов в 15—25% случаев при локализо­ванной, и в 1—5% случаев при распространенной формах мелкоклеточного рака легкого. В целом же у 50% больных с локализованной формой и у 30% с рас­пространенной формой заболевания констатируют полную ремиссию патологичес­кого процесса, а в 90—95% случаев имеет место полная или частичная резорб­ция опухоли. В этом контексте достаточно красноречива динамика медианы вы­живаемости: в нелеченых случаях мелкоклеточного рака легкого она составляет 2—4 мес, а на фоне терапии при распространенной и локализованной формах болезни—10—12 и 14—18 мес соответственно. В дополнение к этому следует отметить, что у большинства больных регрессируют местные и системные прояв­ления опухолевого заболевания, улучшается функциональное состояние организ­ма. Однако в части случаев вследствие развития тяжелых побочных реакций приходится отказаться от продолжения химиотерапии. В этой клинической ситуа­ции особое внимание уделяется разработке и апробации новых препаратов, ока­зывающих цитостатическое влияние, проводимым модифицированным курсам интенсивной и «реиндукционной» терапии в сочетании пересадкой аутологичного костного мозга, новым схемам сочетанного применения химиотерапевтического, лучевого и хирургического лечения.

Хотя при мелкоклеточном раке легкого обычно не рекомендуется проведение хирургического лечения, все же в отдельных случаях (I или II стадии опухолевого поражения при интактных лимфатических узлах средостения) осуществляют ре­зекцию пораженного легкого либо этот гистологический диагноз устанавливается в ходе морфологического изучения фрагмента удаленной в ходе операции легоч­ной ткани. У этой категории больных при проведении адъювантной химиотерапии радикальные результаты достигаются в 25% случаев. Таким образом, при резектабельности мелкоклеточного рака легкого может быть, хотя и нечасто,-рас­смотрена возможность комбинированного хирургического и химиотерапевтическо­го лечения.