Патогенез лучевых повреждений

Патогенез лучевых повреждений наиболее полно раскрывает структурно-метаболическая теория (А.М.Кузин, 1986). Согласно этой теории при общем облучении радиобиологические эффекты возникают на всех уровнях биологической организации и реализуются в результате взаимодействия процессов, нормально протекающих в организме и развившихся после облучения.

Процесс радиационного повреждения условно можно разделить на три этапа: первичное действие ИИ на облучённую структуру; влияние радиации на клетки; действие радиации на целостный организм.

В развитии радиобиологических эффектов условно выделяют следующие стадии:

- физическую – физическое взаимодействие, поглощение энергии излучения;

- радиационно-химических процессов – образование свободных радикалов (радиолиз воды) и «радиотоксинов»;

- радиационного нарушения биохимических процессов;

- ультраструктурных и видимых повреждений.

Первичное действие ИИ бывает прямое (непосредственное) и непрямое (косвенное, опосредованное). Прямое действие ИИ – изменения, возникшие в результате поглощения энергии излучения молекулами-мишенями облучаемой ткани. Оно проявляется ионизацией, возбуждением атомов и молекул всех составных элементов организма.

Непрямое (косвенное, опосредованное) действие ИИ связано с изменениями структуры ДНК, ферментов, белков и т.д., индуцированными продуктами радиолиза воды или растворенных в ней веществ, вызывающих реакции окисления; образованием липидных и хиноновых первичных «радиотоксинов», угнетающих синтез нуклеиновых кислот, подавляющих активность ферментов, повышающих проницаемость биологических мембран, изменяющих диффузионные процессы в клетке, а соответственно нарушающих обменные процессы и вызывающих структурно-функциональные повреждения клеток, органов, систем организма.

Действие ИИ на клетки. В основе радиационного повреждения клеток лежат нарушения ультраструктуры органелл и связанные с этим изменения обмена веществ. Повреждения цитоплазматических структур проявляются в нарушении энергетического обеспечения клеток и проницаемости клеточной мембраны, нарушении обмена веществ, целостности лизосом, что ведёт к аутолизу, и в конечном итоге – к гибели клеток.

Изменения в ядре клетки приводят к торможению процесса синтеза ДНК. Возникают однонитевые и двунитевые разрывы, приводящие к хромосомным абберациям, а также генные мутации. Наиболее чреваты последствиями повреждения генома клетки и хромосомного аппарата, ведущие к нарушению механизма митоза.

При больших дозах облучения (десятки и сотни грей) в клетках наступают летальные изменения, приводящие к их гибели до вступления в митоз (интерфазная гибель). Клеточная гибель является основой радиационного повреждения организма. Интерфазной гибели предшествуют изменения проницаемости ядерной, митохондриальной и цитоплазматической мембран. Изменения структуры и проницаемости мембран лизосом приводят к освобождению и активации ДНК-азы, РНК-азы, катепсинов, фосфатазы и др. Угнетается клеточное дыхание. Появляются различные дегенеративные изменения (пикноз ядра, фрагментация хроматина и др.). При меньших дозах отмечается репродуктивная форма гибели. Основной причиной репродуктивной гибели клеток являются повреждения ДНК (хромосомные абберации), возникшие под влиянием облучения. Погибают все делящиеся клетки, все интенсивно обновляющиеся ткани (кроветворная, иммунная, а также слизистая кишечника, половые клетки).

Различают два механизма лучевой гибели клеток:

- апоптоз (гибель начинается с изменений ядерного аппарата – межнуклеосомной фрагментации хроматина, конденсации ядерного материала, образования апоптозных телец; эти изменения сопровождаются возрастанием проницаемости клеточных мембран);

- некроз (изменения в ядре вторичны, им предшествуют нарушения проницаемости биологических мембран и набухание клеточных органелл).

Из клеточных реакций наиболее универсально временное угнетение клеточного деления (радиационное блокирование митозов). Время задержки деления зависит от дозы облучения и возрастает при её увеличении, а также от стадии клеточного цикла, в которой находятся клетки при облучении: наиболее длительно оно в тех случаях, когда клетки облучаются в стадии синтеза ДНК или постсинтетической стадии, а самое короткое – при облучении в митозе. В отличие от временного угнетения, полное подавление митозов наступает после воздействия больших доз ИИ, когда клетка значительное время продолжает жить, но необратимо утрачивает способность к делению. В результате такой необратимой реакции на облучение часто образуются патологические формы гигантских клеток, содержащие несколько наборов хромосом вследствие их репликации в пределах одной и той же неразделившейся клетки.

При облучении имеют место и другие, вторичные механизмы гибели. Так, распад клетки или ткани может быть следствием нарушения кровообращения, наличия кровоизлияний, развития гипоксии.

11.2.2 Лучевая болезнь человека: острая и хроническая лучевая болезнь

Действие ИИ на уровне целостного организма проявляется в лучевой болезни. Лучевая болезнь – заболевание, развивающееся в результате действия на организм ИИ в дозах, превышающих допустимые. Изменения функций нервной, эндокринной систем, нарушение регуляции деятельности других систем организма наряду с клеточно-тканевыми поражениями формируют клинические проявления лучевой болезни.

Различают острую и хроническую лучевую болезнь, а также отдаленные последствия.

Острая лучевая болезнь (ОЛБ). ОЛБ возникает после тотального однократного внешнего равномерного облучения в дозе, превышающей 1,0 Гр. При этом радиационному воздействию подвергаются одновременно все системы, органы, ткани и клетки в одинаковой дозе. ОЛБ представляет собой своеобразную клеточно-тканевую патологию, в основе возникновения которой лежит прямое поражение радиацией облучаемого биосубстрата. В реализации интегрального ответа организма принимают участие системы регуляции поддержания гомеостаза.

ОЛБ характеризуется тремя основными клиническими синдромами:

- костно-мозговым (гематологическим),в основе возникновения которого лежит первичное повреждение ИИ родоначальных клеточных элементов, главным образом, стволовых клеток, массовая гибель делящихся клеток костного мозга. Глубокие нарушения в кроветворной системе определяют склонность к кровотечениям – возникают вторичные изменения – множественные кровоизлияния в кожу, слизистые, паренхиматозные органы (геморрагический синдром);

- желудочно-кишечным (эпителиально-клеточным), проявляющим-ся клеточным опустошением ворсинок и крипт кишечника, инфекционными процессами, поражением кровеносных сосудов, нарушением баланса жидкости и электролитов, а также секреторной, моторной, барьерной функций кишечника;

- церебральным, характеризующимся поражением ЦНС, нарушением кровообращения и ликворообращения с развитием отека мозга. Причиной гибели нервных клеток может явиться их непосредственное повреждение либо опосредованное (повреждение других систем, в частности, кровеносных сосудов).

В зависимости от дозы ИИ, вызвавшей ОЛБ, и преобладания того или иного синдрома выделяют несколько форм ОЛБ.

Типичная костно-мозговая форма развивается при облучении в дозах 1-10 Гр. Характеризуется преимущественным поражением костного мозга (костно-мозговой синдром). Летальность 50%. В зависимости от дозы различают IV степени тяжести типичной формы ОЛБ: I – лёгкой степени (1-2 Гр); II – средней степени (2-4 Гр); III – тяжёлой степени (4-6 Гр); IV – крайне тяжёлой степени (свыше 6 Гр).

В течение этой формы ЛБ различают три периода: формирования, восстановления, исхода и последствий.

Период формирования протекает в четыре фазы:

Фаза первичной острой реакции проявляется при дозах, превышающих 1 Гр. Она развивается в первые минуты-часы после облучения и продолжается 1-3 дня. Появляется тошнота, рвота, сухость и горечь во рту, чувство тяжести в голове, общая слабость, сонливость. В тяжёлых случаях – падение АД, кратковременная потеря сознания, субфебрильная температура, ассиметрия сухожильных рефлексов, кожных вазомоторных реакций. В периферической крови – нарастающий нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, сменяющийся лейкопенией, абсолютная и относительная лимфопения. В костном мозге – снижение митотического индекса и исчезновение молодых форм клеток.

Фаза мнимого клинического благополучия характеризуется включением защитных механизмов организма. Самочувствие больных становится удовлетворительным, проходят клинические признаки болезни. Продолжительность фазы – 1-2 недели-1 месяц. Однако в эту фазу нарастает поражение системы крови: прогрессирует лимфопения на фоне лейкопении, нейтропения, снижается содержание ретикулоцитов и тромбоцитов. В костном мозге развивается истощение всех ростков кроветворения. Может отмечаться эпиляция волос, атрофия гонад, развитие изменений в тонком кишечнике и коже.

Фаза выраженных клинических проявлений (фаза разгара) характеризуется резким ухудшением самочувствия больных, нарастает слабость, вновь появляются диспептические расстройства, повышается температура, СОЭ, прогрессирует анемия и тромбоцитопения, развивается агранулоцитоз, геморрагический синдром (степень его выраженности колеблется в широких пределах в зависимости от тяжести поражения). Обильные кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки, желудок, кишечник, надпочечники, лёгкие, мозг сердце, могут иметь решающее значение в исходе заболевания. Усугубляют ситуацию возникающие инфекционные осложнения (язвенно-некротические гингивиты, некротические ангины, пневмония и др.). Всё это создаёт угрозу для жизни больного.

Фаза восстановления характеризуется нормализацией температуры, улучшением самочувствия, появлением аппетита, восстановлением сна. Прекращается кровоточивость, исчезают диспептические явления, нарастает масса тела, восстанавливаются морфологические и биохимические показатели крови, мочи. Продолжительность фазы восстановления – 2-2,5 месяца, хотя отдельные проявления (облысение, способность к воспроизводству) возобновляются лишь к 4-6 месяцам.

Общая продолжительность периода формирования ОЛБ и его фаз определяется дозой и индивидуальной радиочувствительностью организма. Возможен летальный исход.

Кишечная форма ОЛБвозникает при облучении в диапазоне доз 10-20 Гр. Основные клинические проявления связаны с поражением ЖКТ: тошнота, рвота, кровавый понос, метеоризм, паралитическая непроходимость кишечника. Отмечается лейкопения, лимфопения, может иметь место картина сепсиса. К летальному исходу (часто 100%) приводит дегидратация организма, сопровождающаяся потерей электролитов и белка, развитие необратимого шока, связанного с действием микробных и тканевых токсинов, интоксикация организма продуктами кишечного содержимого в связи с нарушением барьерных функций кишечника.

Токсемическая форма ОЛБ возникает при облучении в дозах 20-80 Гр. Проявляется гемодинамическими нарушениями (главным образом, в кишечнике, печени), парезом сосудов, тахикардией, кровоизлияниями, тяжелой аутоинтоксикацией и менингеальными симптомами в результате отёка мозга. Имеет место олигурия и гиперазотемия вследствие поражения почек. Развивается интоксикация организма продуктами распада. Смерть наступает на 4-7-е сутки (летальность 100 %).

Церебральная форма ОЛБ возникает при облучении в дозах 80 Гр и выше. Смерть наступает в течение 1-3 суток сразу после или в ходе самого облучения («смерть под лучом»). Характеризуется развитием судорожно-паралитического синдрома, нарушениями крово- и лимфообращения в ЦНС, сосудистого тонуса и терморегуляции. Позднее появляются нарушения со стороны ЖКТ, происходит прогрессивное снижение АД. Летальность 100 %. Причиной смерти являются тяжелые и необратимые нарушения ЦНС.

Хроническая лучевая болезнь (ХЛБ)представляет собой самостоятельную форму лучевой патологии, развивающуюся в результате продолжительного одно- и многократного облучения организма в малых дозах – при интенсивности 0,1-0,5 сГр/сут, после суммарной дозы 0,7-1,0 Гр. Она отличается фазностью развития. Особенности ХЛБ обусловлены характером внешнего облучения, многообразием клинических синдромов, сочетанием симптомов повреждения критических органов с реакциями приспособительного характера.

ХЛБ никогда не возникает как исход ОЛБ. Но клиническая картина ХЛБ во многом сходна с остающимися на всю жизнь явлениями после перенесённой ОЛБ (астенический синдром, функциональная недостаточность костного мозга разной степени, склонность к лейкопении). Это связано с тем, что в основе развития ХЛБ и остаточных явлений после ОЛБ лежат одни и те же механизмы повреждения радиочувствительных клеток с развитием процессов репарации, в результате чего сохраняются более радиорезистентные клетки стромы. Различают два варианта ХЛБ:

- с развёрнутым клиническим синдромом, обусловленным общим внешним облучением либо поступлением в организм изотопов, равномерно распределяющихся в органах и тканях;

- с клиническим синдромом преимущественного поражения отдельных органов и систем от внутреннего или внешнего облучения.

К общим реакциям организма при ХЛБ относятся: органические поражения ЦНС (рассеянный энцефаломиелоз); астения, изменения регионарной и общей гемодинамики (вегето-сосудистая дистония, нарушения кровообращения в головном мозге, коже, конечностях), развитие миокардиодистрофии; угнетение секреторной и ферментативной активности пищеварительных желез, нарушения моторики желудка и кишечника, гипо- и анацидный гастрит; лейкопения с нейтропенией и сдвигом лейкоцитарной формулой влево по дегенеративному типу, тромбоцитопения; при большой дозе облучения – анемия. При длительном облучении возрастает вероятность развития лейкозов.

ХЛБ, обусловленная общим облучением, может иметь следующие степени тяжести: I – лёгкая; II – средняя; III – тяжёлая.

Особенности лучевой болезни от внутреннего облучения. Лучевая болезнь от внутреннего облучения является самостоятельной нозологической формой, представляет собой преимущественно хроническое заболевание, на фоне которого формируется избирательное поражение отдельных органов и систем. Она существенно отличается от лучевой болезни, обусловленной внешним облучением, и возникает вследствие проникновения в организм радиоактивных веществ.

Внутреннее облучение по сравнению с внешним чревато более тяжелыми последствиями для организма, т.к. имеет место контактное облучение – длительное воздействие на ткань; нет поглощения α-частиц роговым слоем кожи, повреждаются органы и ткани, в которых концентрируются радионуклиды. Радиоактивные вещества могут поступать в организм разными путями, однократно или многократно. В зависимости от дозы они приводят к различным эффектам: от несущественных нарушений в организме (лучевой реакции) до собственно лучевой болезни.

Специфические особенности течения лучевой болезни при внутреннем облучении зависят от путей поступления и определяются во многом типом распределения радионуклидов в организме.

Распределение радионуклидов в организме зависит от их свойств и химической природы и идет по трем основным типам: скелетному, ретикулоэндотелиальному и диффузному. По скелетному типу распределяются, главным образом, радионуклиды щелочно-земельной группы элементов, накапливающиеся в минеральной части скелета, - кальций, стронций, барий, радий. Ретикулоэндотелиальный тип распределения характерен для нуклидов редкоземельных элементов - цинка, тория, америция, трансурановых элементов. По диффузному типу распределяются щелочные элементы - калий, натрий, цезий, рубидий, нуклиды водорода и др. Известны «органотропные» радионуклиды, избирательно накапливающиеся в некоторых органах (например, изотопы йода, накапливающиеся в щитовидной железе).

Клиника лучевой болезни от внутреннего облучения складывается из синдромов общего и избирательного (локального) поражения в местах преимущественного поступления радиоактивных веществ в организм, их выведения и накопления в тканях и органах.

Местное действие ИИ. При местном воздействии ИИ возникают лучевые ожоги. Они могут являться следствием передозировки при лучевой терапии, аварий на атомных реакторах, попадания на кожу радиоактивных изотопов и т.д.

По тяжести поражения различают ожоги трех степеней: легкие, средние, тяжелые. В последнем случае погибает не только кожа, но и подкожная клетчатка, мышцы, кости; появляются геморрагии, очаги некроза, флебиты, тромбозы вен, рецидивирующие эрозии и язвы, тяжелый болевой синдром, высокий лейкоцитоз, лихорадка. На месте заживших язв формируются рубцы, склонные к изъязвлению и малигнизации.

Опосредованные эффекты действия ИИ. В облучённом организме повреждения одних органов, тканей и систем неизбежно вызывают изменения в других и возникают опосредованные эффекты, связанные, обычно, с локальным радиационным воздействием. В их формировании принимают участие основные регулирующие системы организма – нервная и эндокринная. Примером опосредованных реакций может явиться болезненное состояние, напоминающее алкогольную интоксикацию, возникающее при локальной лучевой терапии – «лучевое похмелье».

Особая роль в патогенезе лучевой болезни принадлежит изменениям в иммунной системе, которая занимает промежуточное место между критическими и некритическими системами организма. Возникают иммунодепрессия, иммунодефициты, снижается резистентность организма к возбудителям инфекционных болезней, обусловленные гибелью и нарушением функции лейкоцитов, нарушением количественного соотношения субпопуляций лимфоцитов и их функциональных взаимодействий, а также аутоиммунные процессы.

Радиационные воздействия сказываются и на обмене веществ. В радиочувствительных тканях изменения обмена веществ проявляются, главным образом, в ингибировании синтеза ДНК и активации гликолиза; в поздней стадии происходит угнетение всех биосинтетических процессов и резкое усиление катаболизма.

Таким образом, нарушения функций различных органов и систем в отдалённые сроки после облучения определяются не только непосредственными изменениями в клетках данных систем, а могут быть следствием нарушений нейроэндокринной регуляции, определяющей снижение адаптационно-компенсаторных возможностей организма.