Клиническая фармакология глюкокортикостероидов
Глюкокортикостероиды — гормоны, которые вырабатываются в коре надпочечников. Термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким, как преднизолон, дексаметазон и др., которые представляют собой производные гидрокортизона - наиболее активного природного глюкокортикостероида.
В коре надпочечников синтезируются два глюкокортикостероида: кортизон и гидрокортизон (кортизол). Кортизон - биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Оба природных глю-кокортикостероида обладают минералокортикоидной активностью, но более слабой, чем истинные минералокортикоиды.
Контроль за продукцией глюкокортикостероидов осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Ключевым органом в регуляции синтеза глюкокортикостероидов является гипоталамус, который реагирует на уровень гидрокортизона в плазме в крови и стресс. При низком уровне глюкокортикостероидов крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и др.) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-ри-лизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокорти-котропного гормона (АКТГ) из гипофиза. П о д действием АКТГ в надпочечниках синтезируются глюкокортикостероиды и минералокортикоиды. При избытке глюкокортикостероидов в крови гипоталамус перестает продуцировать корти-котропин-рилизинг-фактор. Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи (рис. 24.2).
Выход глюкокортикостероидов из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадианному ритму. Максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 ч) и резко снижается вечером и ночью.
Таблица 24.3. Влияние НПВС на эффекты других ЛС
| Препараты | НПВС | Действие | Рекомендации |
| Непрямые антикоагуляшы | Фенилбутазон | Торможение метаболизма в печени, усиление анги-коагулянтного эффекта | №6eiaib назначения фенилбугазона, если возможно, или проводить строгий контроль |
| Все. особенно аспирин | Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулят ного эффекта | Избегать НПВС. если возможно, или ПРОВОДИТ! строгай контроль | |
| 11ероралм1ыс i ипогликемические препараты (производные сульфо-нилмочевины) | Фенилбутазон | Торможение метаболизма в печени, усиление пзио-i ликсмического аффекта | Избегать назначения фенилбугазона, если возможно, или ciporo контролиро-вать уровень итжовы в крови |
| Все, особенно ас-пир,ш | Вьпсснение из связи с белками плазмы, усиление i иногликемическога эффекта | ||
| Диюкеин | Все | Торможение почечной жскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичное! и | Избегать НПВС. если возможно, или строго контролировать клиренс креаги-нина и концентрацию дигоксина в крови |
| Антибиогики-аминогликозиды | Все | Торможение почечной -жскреции аминог.гнко зилов, повышение их концентрации в крови | Мониторинг концезпрации аминоглико- зи ив :■ кров» |
| Метотрексас (высокие дозы) | Все | Торможение почечной экскреции метогрексага. повышение сто концентрации в крови и токсичное»! | Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках химиотерапии |
| Препараты лития | Все (в меньшей степени аспирин) | Торможение почечной жскреции пития, повышение ею концентрации в кроки и юксичноези | Использовать аспирин, если необходимо назначение НПВС. Стрш-ий кон-гроль концентрации лития в крови |
| Феннтоин | Фенилбутаюн | Торможение метаболизма, повышение концсшрации в крови и токсичности | Избегaib сочетания, если возможно, или ciporo контролировать концешрацию фенитоина в крови |
| Антигинертснзивные препараты: Р-блокаторы диуретики ингибиторы АИФ* | В наибольшей степени индомегацин, фенилбутазон | Ослабление гипотензивного.'(ейетвия из-за торможения синтеза простагландиноь в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикиия) | Строгай контроль АД Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии |
| Диуретики | В наибольшей степени индомегацин, фенилбутазон | Ослабление диуретическою действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности | Избегать НПВС при сердечной исдоста-ючности, строг о контролировать состояние пациента |
| Непрямые аптикоагулянты | Все | Увеличение риска кровотечений из желудочно-кишечного тракта вследствие повреждения слизистой оболочки и торможения агрегации тромбоцитов | Избегать НПВС. если возможно |
| 428 -» Клиническая фармакология и фармакотерапия •*■ Глава 24 |
Рис.24.2. Регуляция функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Фармакодинамика
После прохождения через мембрану клетки глюкокортикостероиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс глюкокортикостероид-рецептор проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регулятор-ные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу А2 и тем самым подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.
Существует и теория негеномного действия глюкокортикостероидов, согласно которой эффекты реализуются не только через ядро, а через мембранные и цитоплазматические рецепторы. Благодаря этому некоторые глюкокор-тикостероидные эффекты могут развиваться быстрее, особенно при введении высоких доз внутривенно. Однако максимум фармакологической активности глюкокортикостероидов приходится на тот период, когда их пиковые концентрации в крови уже позади.
Дата добавления: 2016-03-15; просмотров: 1150;