Гипертрофия миокарда

Гипертрофия миокарда с современных позиций также является одним из механизмов ремоделирования. Особенно большое значение в ремоделировании имеет гипертрофия кардиомиоцитов, сопровождающаяся увеличением отношения их длины к диаметру, т. е. своего рода «вытягиванием» клеток, что приводит к дилатации стенки сердца.

Стимулы для формирования гипертрофии могут быть условно разделены на три большие группы:

· механическое растяжение мембраны кардиомиоцитов (увеличенная пред- и/или постнагрузка).

· биологически активные вещества (норадреналин, ангиотензин II, эндотелин-1 и др.)

· факторы роста (инсулиноподобный фактор роста 1, кардиотрофин 1, фактор роста фибробластов и др.)

В основе развития гипертрофии миокарда лежит активация белковосинтетического аппарата кардиомиоцитов. Важнейшим триггером гипертрофии является механический фактор растяжения, связанный с активацией механорецепторов кардиомиоцитов. Другой, не менее важный механизм – путь химической сигнализации, связанный с такими веществами, как ангиотензин II, эндотелин-1, норадреналин. Эти вещества поступают из разных источников: из крови или образуются в самом миокарде (выделяются из нервных окончаний, синтезируются в эндотелиоцитах, сосудистых миоцитах, в кардиомиоцитах) и действуют на клетки паракринно или аутокринно.

Триггеры гипертрофии - механическое растяжение или гуморальные вещества - запускают экспрессию т.н. «генов раннего ответа», кодирующих вещества, регулирующие процесс роста (эти же гены при их чрезмерной экспрессии являются причиной опухолевого перерождения клетки, т.е. являются протоонкогенами). Важнейшими генами раннего ответа, ответственными за гипертрофию, являются c-fos, c-jun и c-myc. Продуктами этих генов являются белки, представляющие собой факторы роста и факторы транскрипции. Эти факторы разблокируют и многократно ускоряют процессы транскрипции и трансляции множества структурных и сократительных белков кардиомиоцитов.

Чрезмерная гипертрофия миокарда сопутствует перегрузочным формам ХСН, сопровождающимся увеличением постнагрузки. Это положение находит биофизическое обоснование в виде закона Лапласа (рис. 15).

Французский физик Лаплас вывел уравнение, связывающее напряжение в стенках полой сферы с давлением внутри нее и ее геометрическими параметрами. Сердце, будучи физиологическим аналогом полой сферы Лапласа, подчиняется той же закономерности. А именно, при увеличении давления в его полости, например, в полости левого желудочка, резко возрастает напряжение в стенке сердца (wall stress).

Возрастание напряжения в стенке сердца несет неблагоприятные физиологические последствия в виде увеличения потребности миокарда в кислороде, поэтому механизмы компенсации стремятся уменьшить wall stress в основном за счет увеличения толщины стенки левого желудочка и за счет уменьшения радиуса окружности, вписанной в полость левого желудочка.

Под действием факторов, вызывающих гипертрофию, происходят не только количественные, но и качественные изменения кардиомиоцитов. Так, в конечных стадиях хронической сердечной недостаточности (ХСН), сопровождающихся выраженным ремоделированием, в миокарде обнаружено увеличение количества целого ряда белков цитоскелета, в частности десмина, тубулина, винкулина, талина, спектрина и др., а также уменьшение содержания белков, участвующих в построении саркомера, а именно a-актинина, титина и миомезина.

Кроме того, происходит реэкспрессия эмбриональных генов. Это проявляется увеличением экспрессии эмбрионального гена тяжелых цепей миозина (бета-цепей, b-ТЦМ) с сопутствующим угнетением экспрессии гена альфа-тяжелых цепей миозина (a-ТЦМ). Таким образом, происходит замена «быстрых» типов миофиламентов (a-ТЦМ) на «медленные» (b-ТЦМ), которые характеризуются сниженной АТФазной активностью, в результате чего сократимость миокарда снижается.

Одной из причин нарушения сократимости миокарда при гипертрофии является нарушение внутриклеточного обмена Ca²⁺.При гипертрофии нарушается функция саркоплазматического ретикулума, кальциевых каналов и насосов. Поэтому в кардиомиоцитах наблюдается замедление кальциевых токов и увеличение внутриклеточной концентрацииCa²⁺ при расслаблении. Предположительно, эти изменения вызваны нарушением экспрессии и/или функции саркоплазматической АТФазы. Нарушается также экспрессия транссарколеммального Na⁺-Ca²⁺ транспортера, что приводит к замедлению выведения Ca²⁺ из клетки.

Еще одной причиной нарушения сократимости миокарда при его гипертрофии является изменение рецепторного аппарата кардиомиоцитов. Несмотря на выраженную гиперкатехоламинемию при ХСН отмечается снижение b₁-адренореактивности миокарда. Причина этого заключается в уменьшении плотности b₁-адренорецепторов на сарколемме кардиомиоцитов. Это происходит как за счет уменьшения экспрессии генов, кодирующих эти рецепторы, так и за счет увеличения площади поверхности сарколеммы при гипертрофии, не сопровождающейся соответствующим увеличением числа рецепторов. Кроме того, оставшиеся рецепторы теряют сродство к катехоламинам, что проявляется десенситизацией к бета-агонистам.

В целом, отмеченные количественные и качественные изменения в бета-адренорецепторном аппарате кардиомиоцитов подчиняются механизмам отрицательной обратной связи (down-regulation).

Все перечисленные разнообразные фенотипические изменения в кардиомиоцитах объединяет то, что они ведут к потере сократительной функции.

Небходимо отметить, что и сама гипертрофия, и десенситизация кардиомиоцитов к катехоламинам, и некоторые другие структурно-функциональные изменения кардиомиоцитов имеют важное компенсаторное значение. Нерезко выраженная гипертрофия и связанное с ней ремоделирование миокарда как правило не несут выраженных негативных последствий. В то же время, избыточная гипертрофия может иметь самостоятельное патогенетическое значение в развитии сердечной недостаточности.

В частности, по мере увеличения степени гипертрофии нарастает хроническая гипоксия клеток сердца. Это связано со следующими важнейшими механизмами:

1. Скорость роста кардиомиоцитов и их потребность в кислороде превышает скорость роста сосудов и увеличение притока крови к миокарду отстает от увеличения потребности миокарда в кислороде.

2. Коронарные артерии проходят в субэпикардиальной области; поступление крови в субэндокардиальную зону проходит через мелкие сосуды в толще миокарда. Поэтому при утолщении стенки сердца ухудшается кровоснабжение участков миокарда, расположенных субэндокардиально, за счет сдавления сосудов гипертрофированным миокардом.

3. Гипертрофированный миокард характеризуется нарушением диастолической функции сердца. Снабжение миокарда кровью возможно только в период диастолы, и при нарушении расслабления миокарда его сосуды в диастолическом периоде будут пребывать в сдавленном состоянии, не обеспечивая достаточного поступления крови.

4. Действие вазоконстрикторных веществ. К таким веществам относятся АТ-II и эндотелины, которые в условиях повреждения миокарда и увеличения функциональной нагрузки вырабатываются в большем количестве и повышают сосудистый тонус.

5. Разрушение натрийуретических пептидов А и В, которые являются вазодилататорами, эндопептидазами, что приводит к повышению тонуса сосудов.