Возможности терапевтического регулирования аппоптоза

Терапия нарушений апоптоза базируется на основе знаний как причин, так и механизмов программированной гибели различных типов клеток, имеющих разные рецепторы и внутриклеточные передатчики апоптогенных сигналов. Например, сведения о рецептор-опосредованной регуляции апоптоза клеток гормонзависимых новообразований позволяют использовать андрогены для лечения рака предстательной железы либо антагонисты эстрогеновых рецепторов для регрессии рака молочной железы. Знания о внутриклеточных передатчиках сигналов апоптоза в разных типах клеток позволяют с успехом применять антиоксиданты, а также регуляторы содержания кальция и активности различных протеинкиназ в этих клетках.

Для торможения апоптоза с целью уменьшения зоны инфаркта в тканях используются различные ингибиторы каспаз и т.д.

Для лечения заболеваний, связанных как с ускорением (например, дегенеративно-атрофических изменений нервной системы, ишемических и токсических поражений сердца, печени, почек и др.), так и с замедлением процесса апоптоза (например, опухолевой и аутоиммунной патологии), разрабатываются методы и средства, способные замедлять или ускорять этот процесс. Наиболее перспективным является метод генной инженерии с использованием вирусных векторов. Для их создания используется вирус, у которого сохранена белковая капсула (обусловливающая способность проникать в определённые клетки), но инактивированы его патогенные свойства. В геном вируса встраивают гены, являющиеся индукторами апоптоза. В результате активации механизмов смерти опухолевые клетки погибают. Кроме того, предполагается назначать средства, обладающие способностью индуцировать апоптоз.

Общие реакции организма на повреждение

В начале XIX в. известный патолог Р. Вирхов выдвинул концепцию о том, что болезнь всегда начинается с повреждения клетки. Как начальное звено патогенеза повреждение проявляется не только выраженными местными явлениями, но и рядом общих реакций. К ним, в частности, относятся такие, как «ответ острой фазы», а также шок, кома.

Ответ острой фазы

Повреждение, вызванное действием различных патогенных факторов и приводящее к той или иной степени выраженности нарушений гомеостаза, вызывает наряду с местными, ряд общих системных реакций, обусловленных вовлечением важнейших регуляторных и защитно-приспособительных систем организма. Взаимодействие нервной, иммунной и эндокринной систем при повреждении в его остром периоде на новом уровне сопровождается развитием разной степени выраженности и имеющих разное проявление ряда симптомов, совокупность которых получила название ответ острой фазы (ООФ)и обозначается в англоязычной литературе как «acute phase reaction», «acute phase response», «systemic inflammatory response syndrome». Ответ или реакция острой фазы включает активацию ГГНС, синтез и выделение белков острой фазы, нарушение сна и бодрствования, снижение двигательной активности, лихорадку, анорексию. При этом активируется миелопоэз и развивается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Этот комплекс изменений инициируется каскадом продуцируемых в организме таких БАВ, как ИЛ, ИФ, ФНО-α, гранулоцитарный КСФ. Эти БАВ, которые в научной литературе получили название «медиаторов» ответа острой фазы, секретируются клетками, участвующими в воспалительном ответе, развивающемся в месте повреждения: моноцитами, тканевыми макрофагами (альвеолярными, перитонеальными, клетками Купфера и др.), нейтрофилами, лимфоцитами, фибробластами, эндотелиоцитами и др. «Медиаторы», попадая в кровоток, воздействуя на различные клетки-мишени, имеющие на своей поверхности соответствующие рецепторы, изменяют их функцию.

ООФ формируется немедленно вслед за повреждением и тесно связан с механизмами формирования и участниками реакций организма, направленных на быструю координированную перестройку обмена веществ, нейроэндокринной регуляции и функций различных органов и систем, сдерживание масштабов альтерации, на восстановление нарушенных функций. Классическая острая фаза длится несколько дней. Если количество образующихся цитокинов становится чрезмерным, то ответная реакция органов и систем становится настолько интенсивной и разбалансированной, что возникают чрезмерные формы ООФ, клинически соответствующие шокоподобным и коматозным состояниям. К числу важнейших «медиаторов» ООФ относят ИЛ-1b, ИЛ-6, ФНО-a.

ИЛ-1 – многофункциональный цитокин, представлен двумя формами: ИЛ-1a и ИЛ-1b, которые обладают идентичным спектром активности и связываются с одним и тем же рецептором. Наиболее физиологической и патогенетической значимой формой является ИЛ-1b.

ИЛ-1β вырабатывается макрофагами, эндотелиоцитами, фибробластами, В-лимфоцитами, некоторыми эпителиальными клетками, а также, вероятно, всеми ядерными клетками организма. Точно так же на всех клетках организма есть к нему рецепторы. Выделение ИЛ-1β стимулируется компонентами клеточных стенок бактерий и медиаторами воспаления. ИЛ-1β опосредует различные защитные процессы в организме, активируемые при его повреждении, является одним из важнейших «медиаторов» воспаления, оказывает пирогенное действие, вызывает сонливость, снижение аппетита, адинамию, оказывает кортиколибериноподобное действие на гипофиз, что усиливает стресс. ИЛ-1b снижает секрецию соматолиберина и стимулирует выработку соматостатина, в результате ослабляется анаболизм, стимулирует пролиферацию фибробластов и продукцию ими коллагеназы и ПГ. Протеолиз и освобождение аминокислот из скелетных мышц во многом зависит от уровня ИЛ-1b, индуцирующего синтез коллагеназ в этих тканях. В высоких дозах он снижает продукцию инсулина островками Лангерганса. ИЛ-1b стимулирует иммунную систему, является хемоаттрактантом лейкоцитов, активирует синтез ФНО-α, а также ИЛ-6 и КСФ-ов, обеспечивающих лейкоцитоз. Эффекты ИЛ-1b во многом реализуются с участием циклооксигеназы, которая, активируя метаболизм арахидоновой кислоты, ведет к образованию ПГ, изменению активности аденилат- и гуанилатциклазы и фосфодиэстеразы, уровня внутриклеточных посредников цАМФ и цГМФ. Продуцируемый в чрезмерных количествах ИЛ-1b оказывает цитотоксическое действие, эффект которого может превышать первоначальное повреждение. В таких случаях, что имеет место при септическом шоке, ОРДС, такая продукция ИЛ-1b становится фактором, определяющим все дальнейшее течение болезни.

ФНО – важный фактор ООФ, представлен двумя фракциями: кахексином (ФНО-a, мономер, вырабатывается макрофагами, лимфоцитами, адипоцитами, тучными клетками, микроглией) и лимфотоксином (ФНО-b, тример, выделяется Т-лимфоцитами). ФНО-a – мощный провоспалительный фактор. Он усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, является важным фактором защиты от внутриклеточных патогенов, усиливает цитотоксичность клеточных киллеров, цитотоксичен для многих линий опухолевых клеток. ФНО-a – это контринсулярный фактор, активатор клеточного эндотелия и всех видов лейкоцитов, стимулятор клеточной адгезии. Он усиливает ангиогенез и участвует в запуске синтеза белков острой фазы печенью. Действие высоких концентраций ФНО-a связано с его прямым цитотоксическим действием на многие клетки, включая клетки миокарда, гладких мышц сосудов и эндотелиальные клетки. Значительное увеличение ФНО-a вызывает резкое нарушение гемодинамики, характеризующееся снижением сократимости миокарда, падением МОК. ФНО-a вызывает озноб и лихорадку, тормозит активность центра голода, стимулирует центр насыщения в гипоталамусе, а соответственно, вызывает анорексию и кахексию. Гиперпродукция ФНО-α мононуклеарами и, возможно, глиальными клетками приводит к полной потере аппетита и полному исхуданию, вследствие гиперкатаболического действия. В высоких дозах индуцирует апоптоз гепатоцитов, клеток ЖКТ, эндотелиоцитов, нейронов. ФНО-a и ИЛ-1b совместно весьма токсичны: блокируют мембранное пищеварение и перистальтику кишечника, провоцируют рвоту и понос, вызывают деструкцию гепатоцитов, гиперкалиемию и ацидоз вплоть до летального исхода, стимулируют эндотелий к продукции коагулянтов, в частности, тромбоксана А₂ и лейкотриена Е₄, способствуют ДВС-синдрому, увеличивают выработку ФАТ, NО и миокардиального депрессорного полипептида. ФНО-a и ИЛ-1b отвечают за проявление токсикосептического шока, гипотензию, падение сердечного выброса и системные микроциркуляторные расстройства, вызывающие плюриорганную недостаточность при сепсисе и тяжелых инфекциях с развитием тромбогеморрагического синдрома и некротических изменений в органах. ФНО активно стимулирует продукцию различными клетками эндогенных окислителей, что и приводит к их некробиозу и (или) апоптозу. С помощью NО он вызывает парез микрососудов с падением АД и, активируя эндотелий, способствует возникновению ДВС-синдрома.

ИЛ-6 – цитокин, синтезируется активированными моноцитами, тканевыми макрофагами, фибробластами, эндотелиоцитами, Т-лимфоцитами, глиальными клетками. Мишенью для его действия служат гепатоциты, тимоциты и лимфоциты. Это важнейший индуктор синтеза этими клетками белков острой фазы, концентрация которых в плазме возрастает при воспалении, инфекции. Он является ростовым фактором для миелоидных полустволовых клеток, фактором терморегуляции и индукции лихорадки. Его синтез стимулируется ИЛ-1b и ФНО-a. Считается, что этот цитокин вносит существенный вклад в осуществлении ООФ при его нормергическом течении. Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов, направленных на восстановление нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способствует повреждению ткани.

ИЛ-8 – это семейство пептидов, которые вырабатываются макрофагами, в частности, по сигналу ИЛ-1b. Они активируют хемотаксис, краевое стояние лейкоцитов, освобождение дефензинов из нейтрофилов, что способствует элиминации из организма всего чуждого и отжившего свой век.

Перестройка метаболизма при ООФ зависит не только от цитокинов, но и от активности СНС и стрессорных нейроэндокринных механизмов. Цитокины, провоцируя лихорадку, ООФ, также стимулируют симпато-адреналовую и ГГНС. Возрастает продукция и усиливается действие КА, ГК, вазопрессина, альдостерона и глюкагона. ГК – мощные ингибиторы экспрессии интерлейкиновых генов и синтеза метаболитов арахидоновой кислоты, сдерживающие интенсивность ООФ. Фактически стресс и цитокиновый ответ находятся в неоднозначных взаимоотношениях, сдерживая острофазные реакции от чрезмерности.

Одной из важнейших особенностей всех цитокинов, вырабатываемых иммунокомпетентными клетками и обладающих свойствами эндогенных пирогенов, является их полифункциональность и сочетание в своей биологической характеристике иммунотропных и нейротропных свойств. Под их влиянием в ЦНС усиливается дельта-волновая активность нейронов, способствующая медленному сну, стимулируется продукция АКТГ в гипофизе и вазопрессина в гипоталамусе, что может вызывать тревогу и способствует стрессу. Изменяется возбудимость центров аппетита и чувствительность холодовых нейронов гипоталамуса к температурному сигналу. Развивается анорексия и ограничение теплоотдачи с нарастанием теплопродукции. Развивается лихорадка.

Таким образом, ООФ – это комплекс изменений, осуществляемых и регулируемых цитокинами. Клинически ему соответствует продромальный синдром, проявляющийся неспецифическими признаками при широком круге заболеваний в их начальной фазе. Продромальный синдром в клинике проявляется слабостью, головной болью, неопределенными болями в мышцах, костях, суставах, сонливостью, нарушением аппетита, иногда тошнотой, тревогой, раздражительностью. Если количество цитокинов очень велико, то ответные реакции органов и систем настолько выражены и разбалансированы, что наблюдаются гиперергические формы ООФ, клинически соответствующие шокоподобным состояниям и септицемии.

На уровне печени реакцию острой фазы в основном составляет усиленный синтез белков острой фазы и выделение их в кровь. Согласно многочисленным литературным данным, белки острой фазы – это протеины, концентрация которых всегда увеличивается при инфекции, острых воспалительных процессах, травмах, аллергических и иных состояниях (ревматизме, остром полиартрите, сепсисе, злокачественных опухолях, острых некрозах). Известно около 30 таких белков. У человека к основным таким белкам относят: С-реактивный белок, a₁-антихимотрипсин, a₂-макроглобулин, гаптоглобулин, антитромбин III, амилоид А и Р. Уровень белков ООФ в крови определяется, прежде всего, синтезом и секрецией их клетками печени. Важнейшая роль в регуляции этих процессов принадлежит ИЛ-6, в меньшей степени – ИЛ-1b и ФНО-a. Рост концентрации белков острой фазы в циркулирующей крови представляет собой маркер острого воспаления. При этом развиваются изменения ряда лабораторных показателей – повышается СОЭ, часто имеет место лейкоцитоз, понижение альбумин-глобулинового коэффициента. Из нейтрофилов поступает лактоферрин. Вне острой фазы некоторые белки, такие как С-реактивный белок и a₂-макроглобулин, практически отсутствуют в крови, в то время как другие присутствуют в небольших концентрациях и в норме. Параллельно происходит уменьшение образования альбумина и трансферрина. Белки острой фазы обладают следующими свойствами: антиоксидантными (церулоплазмин, амилоид, гаптоглобин, С-реактивный белок, a₂-макроглобулин), антимикробными (С-реактивный белок, лактоферрин, факторы комплемента), регулирующими гемостаз (факторы коагуляции и антикоагулянты).

Белки острой фазы ограничивают поступление железа и цинка в ткани, снижают их доступность для микроорганизмов, улавливают и транспортируют в макрофаги эти микроэлементы. При ООФ возникают гипоферремия и гипоцинкемия. Цинк и, особенно, железо – ростовые факторы ряда бактерий, в частности грамотрицательных. Снижение доступности железа повышает антибактериальную резистентность и снижает интенсивность свободно-радикальных реакций, повреждающих ткани.

Во время ООФ увеличивается общая протеолитическая активность плазмы. Происходит усиление (с превалированием в скелетных мышцах) катаболизма белков с их распадом до аминокислот, которые транспортируются в печень и участвуют в образовании глюкозы и синтезе протеинов острой фазы. Необходимо отметить, что инактивация ряда ИЛ и, в частности, ИЛ-1b осуществляется трипсинподобными протеазами, к ингибиторам которых относится ряд белков острой фазы (a₁-антитрипсин, a₂-макроглобулин). Ингибиторами трипсинподобных ферментов блокируется образование ИЛ-1b и секреция ФНО-a мононуклеарными клетками в ответ на стимуляцию их бактериальными эндотоксинами.

Очевидно, что ответная системная реакция организма на повреждение – ООФ, которая начинается немедленно, позволяет осуществить координированную перестройку обмена веществ и физиологических функций ряда органов и тканей, необходимую для поддержания процессов жизнедеятельности в новых условиях существования. Вместе с тем, такая форма системной защиты, когда имеет место избыточное функционирование цитохимических каскадов, связана с определенными издержками для организма, ведет к развитию осложнений, заболеваний (сердечно-сосудистых, аутоиммунных и т.п.), шокоподобным состояниям. Хроническая гиперпродукция белков острой фазы, особенно амилоида А, является фактором риска амилоидоза, который может развиваться при затяжном течении воспалительных процессов в органах и тканях.

10.5.2 Шок: виды, патогенез, клинические проявления

Шок(от англ. schock – удар, потрясение) – крайне тяжелое состояние организма, остро возникающее вследствие общей рефлекторной реакции на действие чрезвычайного раздражителя, характеризующееся резким уменьшением капиллярного кровотока в различных органах и угнетением всех жизненных функций в результате расстройств их нервно-гуморальной регуляции. Это одна из распространенных форм патологии организма. Достаточно сказать, что значительная часть больных, поступающих по скорой помощи, находится в состоянии более или менее тяжелой формы шока. Особенно велико количество людей в таком состоянии в период военных действий, природных и технических катастроф.

Шок может возникнуть под действием самых разнообразных по своей природе и характеру раздражителей, но отличающихся необычайной, чрезмерной силой – экстремальных. Всевозможные неблагоприятные воздействия на организм, предшествующие шокогенному раздражителю, действующие вместе с ним или после него, облегчают возникновение шока и утяжеляют его течение. К числу таких дополнительных, сопутствующих факторов относятся кровопотеря, перегревание или переохлаждение организма, длительная гиподинамия, голодание, переутомление, нервное перенапряжение и даже такие, казалось бы, индифферентные раздражители как яркий свет, громкий разговор и т.п. Влияние, способствующее развитию шока, оказывают и неблагоприятные метеорологические условия: резкие перепады атмосферного давления, температуры, магнитные бури. Развитие шока и его последующее течение зависит от реактивности организма. Течение шока бывает более благоприятным у детей и особенно неблагоприятным у лиц старческого возраста.

Единой, общепринятой классификации видов шока нет. Критерием для выделения видов шоковых состояний служит, главным образом, их причинный фактор. В зависимости от причины, вызывающей шок, выделяют следующие его виды: травматический, ожоговый, анафилактический, гемотрансфузионный, геморрагический, кардиогенный, токсикосептичес-кий, электрический, лучевой, психогенный и др. Близок к шоку краш-синдром (синдром раздавливания). Патогенез каждого вида шока имеет свои особенности развития, свои ведущие звенья. Однако все разновидности шока развиваются в конечном итоге по одним и тем же общим закономерностям.

Вне зависимости от вида причины и особенностей развивающегося повреждения основными ведущими патогенетическими звеньями шока являются: интоксикация, гиповолемия, обильная болевая афферентация, снижение насосной функции сердца, ведущие, в конечном итоге, к тяжелой недостаточности нутритивной функции системы микроциркуляции.

В механизмах развития всех видов шока имеет значение последовательное включение двух типов компенсаторно-приспособительных механизмов. Это активация симпатоадреналовой и ГГНС, которая во многом обусловливает 1-ю стадию (компенсации). В результате такой активации возникает вазоконстрикция на периферии и резко ограничивается кровоток в периферических огранах и тканях (кожа, подкожная клетчатка, органы брюшной полости). Так как альфа-адренорецепторный компонент наиболее выражен в сосудистом русле на периферии, а не в коронарных и мозговых сосудах, то происходит так называемая централизация кровообращения, т.е. сохранение кровотока в жизненно важных органах – сердце и мозге и поддерживается давление в крупных артериальных сосудах. Однако, ишемия и развивающаяся гипоксия органов и тканей в результате резкого снижения кровотока в сосудах на периферии способствует активации протеолитических систем, дегрануляции тучных клеток, избыточному образованию вазоактивных аминов, пептидов и др. БАВ. В конечном итоге это приводит к усугублению вазодилатации, повышению проницаемости сосудов, выходу жидкости из сосудов в ткани, нарушению микроциркуляции в тканях, уменьшению венозного возврата, уменьшению сердечного выброса и снижению АД. При дальнейшем снижении АД коронарный и мозговой кровоток начинают уменьшаться, наступает ишемия тканей ЦНС, снижается активность центральных отделов СНС, что способствует дальнейшему падению АД, усугублению ишемии как на периферии, так и в миокарде, ЦНС. Включаются механизмы повреждения по принципу «порочного круга». Наступает стадия декомпенсации. Образующиеся в условиях ишемии, гипоксии вещества с вазодилататорными свойствами, истощение запасов КА в нервных окончаниях способствуют не только дальнейшему уменьшению венозного возврата крови к сердцу, падению МОК, но и увеличению сосудистой проницаемости, развитию «сладж-феномена», ДВС-синдрома. Это влечет за собой повреждение клеток, органов и тканей и особенно чувствительных к гипоксии и действию токсических факторов «шоковых органов» (легких, почек, печени), возникновение синдромов острого респираторного дистресса, ранее известного как «шоковое легкое», «шоковая почка» и «шоковая печень». Степень активации симпатоадреналовой и ГГНС, а также характер, количество и соотношение разных видов образующихся БАВ при различных видах шока неодинаковы. Это отражается на скорости развития и выраженности микроциркуляторных нарушений в разных органах и во многом определяет особенности и тяжесть каждого вида шока. Для оценки тяжести шока, наряду с его этиопатогенетическими характеристиками, имеет значение его динамика и выраженность нарушений процессов жизнедеятельности. Динамика шока – его фазное развитие, определяется степенью нарушений важнейших функций организма. В итоге течение шока в стадии декомпенсации может завершиться переходом в терминальное состояние.

С общебиологической точки зрения необходимо отметить, что в процессе эволюции шок сформировался как ответ организма на агрессию, который можно отнести к категории пассивной защиты, направленной на сохранение жизни в неблагоприятных условиях. Так, Н.Н. Бурденко рассматривал шок не как этап умирания, а как реакцию организма, способного жить. У высших животных и человека основными являются активные формы защиты, позволяющие избежать воздействия неблагоприятных, повреждающих факторов окружающей среды, т.е. уход от опасностей, борьбы. При их несостоятельности возникает совокупность реакций, носящих характер пассивно-оборонительных, обеспечивающих до определенных пределов сохранение жизни индивида – шок. Суть шока составляет торможение функций, уменьшение энергетических затрат, т.е. предельно экономное использование сохранившихся резервов организма.

Травматический шок возникает при размозжении обширной массы мягких тканей, переломах костей скелета, повреждении грудной клетки или брюшной полости, огнестрельных ранениях и т.п. Как правило, обширные, выраженные повреждения органов и тканей сочетаются с кровопотерей, инфицированием ран.

В развитии шока выделяют две стадии: компенсации и декомпенсации; ранее их называли эректильной (стадия возбуждения) и торпидной (стадия торможения). Отличительными особенностями стадии компенсации являются: общее возбуждение, двигательная реакция, речевое беспокойство, повышение артериального давления, одышка, активация обменных процессов, могут быть повышение температуры тела, лейкоцитоз и др. Эта стадия шока очень кратковременна и обычно не превышает 10-15 мин, реже 30 мин. Стадия компенсации по выраженности и продолжительности, как правило, корелирует с масштабом и степенью повреждения: чем оно больше, тем короче эта стадия, и наоборот. Для стадии декомпенсации характерны бледность кожных покровов и видимых слизистых, холодный пот, расширение зрачков, резкое угнетение психики, апатия, безучастие к окружающему при сохраненном сознании, прогрессирующее падение кровяного давления и нарастающее ослабление сердечной деятельности, поверхностное неравномерное по ритму и глубине, нередко – периодическое дыхание (типа Чейна-Стокса, Биотта), гипоксия смешанного типа, гипотермия, лейкопения со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, олигурия или анурия. Интенсивность обменных процессов падает. Нарастает недостаточность органов и систем. Организм переходит на неэкономный, расточительный путь получения энергии – гликолиз, в результате чего накапливаются недоокисленные продукты обмена (молочная, пировиноградная кислоты), развивается нарастающий ацидоз, что инициирует образование в сосудистом русле микротромбов, иногда завершающееся развитием ДВС-синдрома. Нарушения микроциркуляции в легких, их отек приводят к острой ДН, к ацидозу, к «шоковому легкому», а значительное снижение кровоснабжения почек, их ишемия – к острой почечной недостаточности, «шоковым почкам». Эти и другие нарушения могут завершаться неблагоприятным исходом – развитием 3-й (терминальной) стадии со всеми периодами и особенностями, присущими терминальному состоянию.

Патогенез травматического шока сложен. Многие его стороны до сих пор остаются спорными. К настоящему времени известно более 10 теорий шока. Большинство из них уже потеряло научный интерес и имеет лишь историческое значение.

Наиболее старой и устойчивой является теория токсемии (В. Кеннон), согласно которой шок возникает в результате действия на организм токсинов, освобождающихся из разрушенных тканей и образующихся в результате нарушения обмена веществ. Сегодня доказано, что интоксикация в травмированном организме имеет место. Она связана не только и даже не столько с гибелью травмированных тканей (как полагал В. Кеннон) и образованием в связи с этим больших количеств гистамина и других БАВ, но и с нарушением проницаемости лизосомальных мембран ишемизированных тканей и выходом гидролаз в общий кровоток, повышенным всасыванием токсичных продуктов азотистого обмена, аммиачных соединений, эндотоксина бактерий кишечника, нарушением экскреторной функции почек и обезвреживающей функции печени. Основной причиной токсемии считают невозможность удаления токсичных продуктов метаболизма из-за гипоперфузии тканей и нарушения функции почек. Однако на развитие токсемии требуется время, а шок нередко возникает сразу после травмы. Более того, всасывание из поврежденных тканей экзо- и эндотоксинов замедлено (введение в травмированную конечность двойной смертельной дозы стрихнина не вызывает гибели животного). Не подтверждают инициирующей роли токсемии в развитии шока и опыты с перекрестным кровообращением. Признавая существенный вклад последней в механизм формирования шока, следует считать, что она не является инициальным звеном его патогенеза.

Рисунок 9. Основные звенья патогенеза шока (стадия компенсации) по П.Ф. Литвицкому

Перевозбуждение нервных клеток сменяется их торможением и переходом во 2-ю стадию – декомпенсации или торпидную. Первоначально торможение возникает в ретикулярной формации мозга. Связанная с этим блокада афферентных импульсов к коре головного мозга может расцениваться как компенсаторная реакция организма, предохраняющая на время центральные структуры нервной системы от астенизации. Вместе с тем блокирование канала восходящей импульсации ведет к нарушению интегративной деятельности мозга, создавая таким образом предпосылки для прекращения существования организма как единого целого.

Существенно важное значение в патогенезе шока на всех этапах его развития имеет обусловленное расстройством регуляции несоответствие потребностей метаболизма его циркуляторным обеспечением. Расстройство циркуляции в процессе развития шока проявляются все большим несоответствием ОПСС МОК. Возбуждение сосудодвигательного центра, избыточный выброс КА, тиреоидных гормонов на 1-м этапе шока ведут к генерализованной вазоконстрикции (за исключением сосудов мозга, сердца, частично печени), повышается АД, раскрываются артериовенозные анастомозы, и значительная часть крови по артериовенозным шунтам поступает в вены, минуя капиллярное русло. Это явление, получившее название «шунтирование кровотока», с одной стороны ведет к увеличению числа рециркуляции крови, что на фоне отсутствия спазма сосудов мозга, сердца обеспечивает относительно благоприятное кровоснабжение этих жизненно важных органов ("централизация кровообращения") и носит, таким образом, компенсаторный характер. С другой стороны, переход крови из артерий с высоким уровнем давления в вены значительно повышает величину давления в них, в результате чего затрудняется отток крови в вены из капилляров. Развивающийся своеобразный гидравлический затвор ведет к замедлению капиллярного кровотока, и снабжение тканей кислородом все больше и больше нарушается. Нарастающая гипоксия тканей усугубляется возросшими, в связи с активизацией (за счет возбуждения ЦНС, гипоталамуса, в частности), потребностями обменных процессов в кислороде. Затруднение оттока крови в вены сопряжено также с патологическим депонированием значительной части крови в капиллярном русле и уменьшением массы циркулирующей крови. Уже к концу стадии компенсации в условиях травматического шока из общей циркуляции выключается до 20-30% крови. Это в свое время породило появление гиповолемической теории шока – теории кровоплазмопотери. Если учесть, что травма, как правило, сопровождается более или менее значительной кровопотерей, становится очевидным, что возврат крови к сердцу, а вместе с этим и УОК, резко падает. За счет умеренной тахикардии МОК какое-то время поддерживается на относительно терпимом уровне. Значительная тахикардия (до 160-180 уд./мин на этапе далекозашедшего шока), напротив, усугубляет положение, поскольку резко сокращается период диастолы, и полости сердца не успевают заполниться кровью. Сердце, тратя энергию на сокращения, работает вхолостую. МОК не только не увеличивается, но еще более резко падает. Изначально компенсаторно-приспособительная реакция (учащение сокращений сердца) переходит при чрезмерной её выраженности в свою противоположность и становится реакцией патологической (рис. 10).

Рисунок 10. Основные звенья патогенеза шока (стадия декомпенсации) по П.Ф. Литвицкому

При переходе шока в стадию декомпенсацию (торпидную стадию) высокий тонус сосудов сменяется гипотонией, формируются многочисленные порочные круги, в результате чего разбаллансировка гемодинамики и метаболизма достигает такой степени, что обратное развитие процесса нередко становится уже невозможным.

Таким образом, основными пусковыми факторами патогенеза травматического шока является интенсивная афферентная импульсация, кровопотеря и интоксикация продуктами распада поврежденных тканей и продуктами нарушенного метаболизма.

Ожоговый шок возникает при обширных термических повреждениях – ожогах. Это вторая по частоте форма шока. По механизмам развития близок к травматическому, так как ведущая роль в его патогенезе принадлежит раздражению обширных рецепторных зон и повреждению тканевых элементов. Частота его развития теснейшим образом связана с площадью пораженных ожогом тканей и степенью ожоговой травмы. Отличительными особенностями ожогового шока являются нередко большая длительность (до 1-2 ч) 1-й стадии, больший удельный вес в механизме его развития токсемии (из-за гибели ткани, нарушений барьерных свойств кожи, присоединения инфекции), а также крово- и плазмопотери из-за повреждения значительного числа кровеносных и лимфатических сосудов. Ведущим в патогенезе и этой формы шока является массивная афферентная импульсация из очага повреждения, с которой суммируются импульсы от сосудистых хемо- и барорецепторов в связи с токсемией и нарастающей олигемией, что в итоге ведет к возникновению возбуждения, а затем развитию очагов торможения в ЦНС. Это в комплексе с изменениями эндокринной регуляции приводит к гемодинамическим и обменным нарушениям, характерным для шока.

Кардиогенный шок возникает как тяжелое осложнение стенокардии и
инфаркта миокарда в остром периоде его развития и является основной причиной смерти при этих состояниях. До появления вазопрессорных и других средств его лечения 80% больных с кардиогенным шоком погибали. Гипоксия сердечной мышцы при спазме коронарных сосудов сопровождается сильным болевым приступом. Поток болевых импульсов в сочетании с эмоционально обусловленными (чувство страха при болях в сердце) нарушениями функции ЦНС и лежит в основе его развития. Вследствие ослабления сократительной функции миокарда, вызванного расстройством трофики, значительно снижается МОК. Стадия компенсации при этой форме шока, хотя обычно и не очень ярко выражена, но характеризуется особой длительностью, продолжаясь нередко часами. Затем внезапно наступает ухудшение состояния больного, работы сердца, появляется тошнота, рвота, сигнализирующие о переходе шока во 2-ю стадию. Падает кровяное давление, отмечается нарастающая тахикардия, часто возникают различного рода аритмии. Развивающиеся нарушения кровообращения и, в частности, в миокарде, могут привести к отеку легких.

Анафилактический шок развивается в ответ на повторное парэнтеральное введение чужеродного белка или на попадание в организм других веществ антигенной природы. В качестве факторов, провоцирующих развитие этой формы шока, могут быть и лекарственные препараты (антибиотики, анальгетики, сульфамидные препараты, новокаин и др.), с увеличением числа которых возрастает и число случаев анафилактического шока. Фактором, инициирующим развитие этой формы шока, является образование комплексов антиген – антитело, приводящее к высвобождению вазоактивных веществ, к вазодилатации резистивных сосудов, к снижению ОПСС и как следствие этого – к артериальной гипотензии. Шок возникает внезапно, в течение нескольких минут. Эректильная стадия (стадия компенсации) обычно очень кратковременна, неуловима. Проявляется чувством беспокойства, двигательным возбуждением, головной болью. Затем возникает спазм гладкой мускулатуры (особенно мускулатуры бронхов), появляются судороги, асфиксия. Протекает тяжело и без своевременной интенсивной терапии быстро заканчивается летальным исходом.

Близким по патогенезу к этому виду шока является токсико-септический (эндотоксиновый) шок, который возникает на действие в организме бактериальных эндотоксинов. В результате дистонии сосудов микроциркуляторного русла под влиянием бактериальных эндотоксинов нарушается кровоток через капилляры, возникает острая сосудистая недостаточность, артериальная гипотензия, развивается гипоксия тканей.

Гемотрансфузионный (посттрансфузионный) шок возникает после переливаний несовместимой крови. По механизму развития и клинической картине близок к анафилактическому: очень кратковременна, иногда неуловима стадия компенсации (возбуждения), отмечаются раннее катастрофическое падение АД, бронхоспазм и затруднение дыхания, резкое нарушение функции почек, быстрое наступление летального исхода. Предвестниками шока являются возникающие после переливания крови, а иногда уже во время трансфузии, головокружение, головная боль, резкие нестерпимые боли в поясничной области, икроножных мышцах, обусловленные избирательным спазмом сосудов. В развитии этой формы шока пусковыми моментами являются массивная агглюцинация форменных элементов крови, эритроцитов, последующий их гемолиз.

Психогенный шок провоцируется тяжелой психической травмой, отрицательными эмоциями, легче возникает у людей со слабым типом ВНД, измененной реактивностью. У людей с повышенной чувствительностью к боли и особым типом нервной системы, испытавших сильные боли при оперативном вмешательстве, экстракции зуба, его лечении и других манипуляциях, шок может развиться условно-рефлекторно при виде хирургических инструментов, бормашины, обстановки операционной и т.п. Психическое перенапряжение облегчает развитие других форм шока: травматического, кардиогенного, ожогового и др.

Шок необходимо отличать от коллапса.

10.5.3 Коллапс: виды, патогенез, клинические проявления

Коллапс (от лат. collaps – крах, падение) – близкий к шоку патологический процесс, клиническая картина позднего этапа которого очень сходна с картиной глубокого шока. Это острая сердечно-сосудистая недостаточность, обусловленная падением тонуса артериол и вен и резким снижением артериального и венозного давления, уменьшением массы циркулирующей крови. Человек при этом теряет сознание. Нарушения в ЦНС развиваются, в отличие от шока, вторично вследствие сосудисто-сердечной недостаточности. По этиологическому признаку различают:

- инфекционный коллапс (в результате интоксикации организма бактериальными токсинами при тяжело протекающих острых инфекционных заболеваниях);

- гипоксемический коллапс у людей, попадающих в условия низкого атмосферного давления (при подъеме на воздушном шаре, в барокамере, разгерметизации на большой высоте кабины самолета и т.п.) или вынужденных дышать воздухом с низким содержанием кислорода (на затонувшей подводной лодке, в завалах каменноугольных шахт и т.п.);

- геморрагический коллапс – результат острой массивной кровопотери;

- панкреатический коллапс – результат тяжелой травмы, сопровождающейся кровоизлиянием в ткань поджелудочной железы и поступлением в кровь панкреатического сока с активными протеолитическими ферментами;

- ортостатический коллапс при быстрой смене положения тела с горизонтального в вертикальное у больных, длительно выдерживающих постельный режим. Недостаточность венозного тонуса у таких пациентов ведет к перераспределению крови с увеличением общего объема венозного русла и резким снижением притока крови к сердцу;

- гипертермический коллапс и др.

Ведущими патогенетическими факторами коллапса являются:

- резкое уменьшение ОЦК: абсолютное (при острой массивной кровопотере, значительном обезвоживании организма при профузных поносах, неукротимой рвоте, массивной полиурии) или относительное (вследствие избыточного депонирования крови при выраженном снижении тонуса мелких сосудов, сердечной недостаточности, сопровождающейся застоем крови в венах большого круга кровообращения);

- первичное значительное уменьшение сердечного выброса, обусловленное ослаблением сократительной функции сердца или нарушением венозного возврата к сердцу (при инфаркте миокарда, тампонаде сердца, тяжелых токсических поражениях миокарда, некоторых видах аритмии, таких как, например, пароксизмальная тахикардия);

- первичное падение ОПСС в результате воздействий, снижающих нейрогенный и миогенный компоненты тонуса резистивных и емкостных сосудов.

10.5.4 Кома: виды, патогенез, клинические проявления

Кома (от греч. коmа – глубокий сон, дремота) – патологическое состояние, характеризующееся разлитым процессом торможения в ЦНС, потерей сознания и расстройством рефлекторной деятельности жизненно важных функций организма (кровообращения, дыхания, метаболизма). Отличительной особенностью любой комы является полная и стойкая утрата сознания. Патохимической основой всякой комы служит глубокая тканевая гипоксия ЦНС, приводящая к угнетению возбудимости нейронов.

Наиболее часто встречаются следующие виды комы.

Эндокринологические комы возникают при гипо- или гиперфункции некоторых желез внутренней секреции (диабетическая, гипо- и гипергликемические, гипотиреоидная, тиреотоксическая и др.).

В частности, диабетическая (гипергликемическая) кома у диабетика в случае перерыва во введении инсулина или грубых нарушений пищевого режима развивается медленно в течение дней и недель. Первые симптомы – общее недомогание, жажда, потеря аппетита, тошнота, возникают сонливость, депрессия, тахикардия, низкое артериальное давление, дыхание Куссмауля, характерен запах ацетона в выдыхаемом воздухе.

Диабетическая кома – одно из грозных осложнений сахарного дабета, может развиваться в виде кетоацидотической, гиперосмолярной или лактатацидотической. У лиц с недостаточнотью инсулина (ИЗСД) кома развивается преимущественно за счет кетоацидоза. В этих условиях наряду с метаболическим ацидозом увеличивается уровень КТ, которые повреждают структурные липиды клеточных мембран, подавляют активность ферментов.

Диабетическая (кетоацидотическая) кома, как острое осложнение ИЗСД обусловлена влиянием КТ и тканевой гипоксии на клетки ЦНС, сдвигом рН в сторонцу ацидоза и обезвоживанием. При классической кетоацидотической коме кожа больного сухая, холодная; тонус глазных яблок резко снижен; зрачки сужены; мускулатура вялая и расслабленная; температура тела снижена; пульс малый, частый; имеется гипотензия; возникает олигоурия вплоть до анурии, атония кишечника; отмечаются признаки гипокалиемии (на ЭКГ: снижение ST и зубца Т, удлинение QT, появление высоких и заостренных Р).

Нарушения КОС при сахарном диабете не сводятся только к метаболическому кетоацидозу. Значительным осложнением ИНСД является и лактатацидоз, который может обусловить развитие лактатацидотической комы, угрожающей жизни пациента. Диабетический лактатоцидоз в основном является результатом гипоксии в организме больного. Его развитию способствует физическое переутомление пациента. Клинически у пациентов с ИНСД лактатацидоз начинает проявляться дисфункцией ЖКТ, нарушениями чувствительности, угнетением сознания, гипотензией, гипотермией, дыханием Куссмауля, сильным обезвоживанием и циркуляторным коллапсом.

Диабетическая (гиперосмолярная) кома чаще встречается у лиц с инсулинорезистентностью (ИНСД) и возникает вследствие гипергликемии и ионного дисбаланса. Гиперосмолярная кома встречается реже чем кетоацидотическая. При ИНСД кетоацидоз отсутствует и гипергликемия может нарастать до высоких уровней без обращения к врачу. В таких случаях развивается некетогенная гиперосмолярная гипергликемическая кома. Ключевое звено ее патогенеза – гиперосмолярность. Показатель осмоляльности внеклеточной жидкости увеличивается до 500 мосМоль/л. Это результат глюкозурического осмотического диуреза, без достаточной компенсации потерь воды. Патогенез гиперосмолярной комы зависит от выраженности гипергликемии, гипернатриемии, содержанием мочевины (из-за ограничения диуреза). Гиперосмолярность приводит к резко вы­раженной внутриклеточной дегидратации: несмотря на то, что глюкоза продолжает вхо­дить в клетки мозга, и её содержание в них не­сколько повышается, концентрация этого осмотически активного вещества в межклеточ­ной жидкости и плазме крови остаётся намного большей, чем в интрацеллюлярном отсеке. Нарушение водного и электролитно­го равновесия в клетках мозга влечет выра­женную неврологическую симптоматику и тканевую гипоксию ЦНС с потерей сознания. Дегидратация ведет к сгущению крови (отме­чаются повышение гематокрита, концентра­ции гемоглобина, повы­шение концентрации факторов свертывания). В связи с этим, для гиперосмолярной комы характерно возникновение множественных тромбозов и тромбоэмболия сосудов. У мно­гих больных формируется тромбогеморрагический синдром, следует закупорка почечных клубочков и прогрессирует острая почечная недостаточность. Развивается все более выраженная олигурия и даже полная анурия.

Течение гиперосмолярной комы характери­зуется поверхностным частым дыханием, типа тахипноэ, без запаха ацетона; двусторонним спонтанным нистагмом и мышечным гипертонусом, снижением сухожильных рефлексов; затемнением сознания, вплоть до сопора и комы.

Гипогликемическая кома возникает при прогрессировании гипогликемии (менее 3-2,5 мМоль/л), вызванной передозировкой инсулина или обусловленной недостаточностью контринсулярных гормонов, углеводным алиментарным голоданием. Сопровождается внезапным ощущением голода, чувством страха, сердцебиением, обильным потоотделением, дрожью, иногда судорогами, бредом и др. При внутривенном введении глюкозы состояние быстро нормализуется. Главный патогенетический фактор – субстратное (дефицит глюкозы) голодание мозга и связанная с этим его энергетическая недостаточность.

Гипотиреоидная (микседематозная) кома – крайне тяжелое проявление гипотиреоза. Является конечным этапом развития любой разновидности гипотиреоза при его неправильном или отсутствующем лечении. Главным звеном патогенеза является значительное снижение в крови тиреоидных гормонов. Провоцирующими факторами ее развития являются: переохлаждение, интоксикации, кровотечения, стрессовые ситуации, гипоксические состояния. К основным проявлениям гипотиреоидной комы можно отнести: выраженную брадикардию, гипотензию, нарастающую дыхательную и почечную недостаточность, гипоксию и ацидоз, прогрессирующую гипотермию, угнетение сознание, вплоть до полной его потери.

Гипертиреоидная кома (криз) – тяжелое, чреватое смертью проявление тиреотоксикоза. Наиболее частыми причинами являются травмы, хирургические вмешательства, интоксикации, инфекционные болезни, стрессовые ситуации, умственное и физическое перенапряжение.

Ведущим звеном патогенеза является значительное увеличение содержания в крови тиреоидных гормонов, что приводит к расстройству кровообращения, дыхания, повышению нейромышечной возбудимости, нервно-психическим расстройствам, печеночной недостаточности, уремии, повышению температуры тела. Исход зависит от своевременности диагностики и эффективности проведенного лечения.

Нейрогенные комы отмечаются при остром расстройстве мозгового кровообращения, причиной которого чаще всего являются ишемический и геморрагический инсульт, черепно-мозговая травма, эпилепсия, опухоли головного мозга и его оболочек.

Печеночная кома – крайнее, наиболее тяжелое проявление функциональной печеночной недостаточности. (см. главу 25.3.7). Облегчают диагностику такие предшествующие симптомы, как желтуха, повышенная кровоточивость (кровоподтеки, носовые, геморроидальные, пищеводные кровотечения), боли в области печени, «печеночный» запах изо рта, биохимические анализы, свидетельствующие о нарушении её функции, признаки коллатерального портоковального кровообращения. Ведущим в механизме развития является отравление организма аммиачными соединениями в результате нарушения мочевинообразовательной функции печени и (или) поступающими в кровоток с портальной кровью. Определенный вклад вносит нарастающая гипогликемия, холацидемия, ацидоз и др., связанные с нарушением участия печени в углеводном обмене, поддержании постоянства КОС и т.д.

Уремическая кома отмечается при почечной недостаточности как следствие высокой азотемии, аутоинтоксикации организма продуктами обмена веществ и экзогенными соединениями в норме выводящимися почками (см. главу 26.5.4.2). Уремическая кома, как и всякая другая кома, характеризуется угнетением функции центральной и периферической нервной системы и проявляется потерей сознания, гипо- или арефлексией, существенным нарушением функций различных органов и систем организма. Характерные признаки – светлая моча с низким удельным весом, высокий уровень мочевины и азотистых оснований крови, тяжелые проявления интоксикации организма, запах мочевины изо рта и др.

В числе других форм комы следует назвать аноксическую кому (при удушье, утоплении, тяжелой хронической сердечно-легочной недостаточности), кому, связанную с экзогенной интоксикацией организма (отравление этиловым и, особенно, метиловым спиртом и другими промышленными ядами, фосфорорганическими соединениями, грибами, лекарственными препаратами и т.п.) и др.

В механизме формирования комы решающую роль играет сильное токсическое воздействие на клетки ЦНС и прежде всего коры больших полушарий мозга: аммиачных соединений, производных фенола и других веществ, необезвреживаемых печенью вследствие значительного нарушения её антитоксической функции при диффузных поражениях органа; или их избыточном поступлении в печень (при почечной недостаточности); КТ, осмолярных нарушений крови при тяжелых формах сахарного диабета; избытка тиреоидных гормонов при тяжелых формах Базедовой болезни; резко выраженной гипогликемии при передозировке инсулина больному сахарным диабетом и т.п.

В патогенезе любой комы, от какой бы причины она ни развивалась, существенное значение также имеют резкое кислородное голодание, ацидоз, нарушения электролитного баланса, расстройство мозгового кровообращения, ликвородинамические нарушения. Под влиянием действия перечисленных патогенетических факторов нарушается клеточное дыхание и обмен энергии в коре и подкорковых образованиях мозга, развивается запредельное торможение. Особую роль в развитии комы играет нарушение функции ретикулярной формации с выпадением активирующего влияния на кору головного мозга и угнетением функции подкорковых образований и центров ВНС. Вот почему ведущим проявлением комы является помрачнение, а при глубокой коме – потеря сознания, постепенное угасание рефлексов, полная прострация, расслабление скелетной мускулатуры, непроизвольное мочеиспускание и дефекация. Нарушения мозгового кровообращения и ликворообращения ведут к отеку, а если процесс длится долго – набуханию мозга. Чем глубже кома, тем серьезнее нарушения соматических функций: дыхания, кровообращения, обменных процессов. При несвоевременном оказании лечебной помощи при глубокой коме процесс может закончиться смертью больного. Прогноз всегда определяется характером основного заболевания, глубиной комы и её продолжительностью.