Пренатальное развитие нервной системы

I группа. Пороки развития конечного мозга
1. Пороки развития конечного мозга в результате несмыкания нервной трубки:
- анэнцефалия
- экзэнцефалия
- иниэнцефалия
- черепно-мозговая грыжа
- агенезия/аплазия/гипоплазия мозолистого тела
- порэнцефалия.

2. Пороки развития конечного мозга в результате его неразделения:
- голопрозэнцефалия.

3. Пороки развития конечного мозга, являющиеся следствием нарушения миграции и дифференцировки нервных клеток:
- гетеротопии
- микро- и полигирия
- макрогирия
- агирия (лиссэнцефалия)
- микроцефалия
- макроцефалия.

II группа. Пороки развития промежуточного и среднего мозга - структурные нарушения проводящих путей. Пренатальная диагностика не описана.

III группа. Пороки развития продолговатого мозга:
- синдром Арнольда - Киари.

IV группа. Пороки развития мозжечка:
- аплазия, гипоплазия
- гетеротопии.

V группа. Пороки развития спинного мозга и позвоночного столба:
- спинномозговая грыжа
- кистозная расщелина позвоночного столба (spina bifida cystica)
- полный рахишиз
- диастематомиелия
- амиелия
- другие.

VI группа. Пороки развития вентрикулярной системы и подпаутинного пространства:
- различные изменения водопровода среднего мозга
- гидроцефалия
- гидранэнцефалия
- порок Денди -Уокера.

Анэнцефалия – отсутствие большого мозга, костей свода черепа и покрывающих его мягких тканей. На месте мозгового вещества обычно располагается соединительная ткань, богатая кровеносными сосудами, с кистозными полостями, выстланными медуллярным эпителием, глиальная ткань, единичные нервные клетки, остатки сосудистых сплетений.

Эксэнцефалия – отсутствие костей свода черепа (акрания) и мягких покровов головы, в результате чего большие полушария располагаются открыто на основании черепа в виде отдельных узлов, покрытых мягкой мозговой оболочкой.

Гидроанэнцефалия – полное или почти полное отсутствие больших полушарий при сохранности костей свода черепа и его покровных тканей. Голова при этом нормальных размеров или несколько увеличена. Полость черепа заполнена главным образом ЦСЖ. Продолговатый мозг и мозжечок достаточно развиты. Средний мозг и другие отделы головного мозга могут отсутствовать или представлены рудиментарно.

Порэнцефалия истинная- наличие в ткани конечного мозга полостей разных размеров, выстланных эпендимой и сообщающихся с вентрикулярной системой и субарахноидальным пространством.

Порэнцефалия ложная- замкнутые полости в большом мозге, не имеющие эпендимной выстилки и представляющие собой кисты после энцефаломаляции разного происхождения.

Кистозная дисплазия головного мозга (полипорэнцефалия)– врожденная дисплазия больших полушарий головного мозга, характеризующаяся образованием в нем множественных полостей, обычно сообщающихся с желудочковой системой мозга.

Прозэнцефалия – порок развития, при котором большие полушария мозга отделяет друг от друга лишь мелкая продольная борозда, поэтому граница между правой и левой половинками конечного мозга нечеткая.

Голопрозэнцефалия – порок развития мозга, при котором его большие полушария не разделены и имеют вид единой полусферы, а боковые желудочки представлены единой полостью. Часто сочетается с другими врожденными пороками. Обычно смерть наступает вскоре после рождения. Может быть проявлением трисомии хромосом 13-15. Пороки конечного мозга сопровождаются различными, порой грубыми, нарушениями строения лица и его костей, в частности цебоцефалией, этмоцефалией и циклопией. Дети с циклопией обычно рождаются мертвыми.

Шизэнцефалия характеризуется расщеплением коры головного мозга линейной формы, которое распространяется от желудочков к субарахноидальному пространству. Многие из выживших детей страдают тяжелой умственной отсталостью.

Агирия (лиссэнцефалия) – недоразвитие извилин больших полушарий, при этом поверхность их сглажена (гладкий мозг). При микроскопии выявляются грубое изменение архитектоники коры больших полушарий, отсутствие в ней обычных клеточных слоев. Проявляется выраженным нарушением психомоторного развития, полиморфными судорогами, парезами или параличами. Дети обычно умирают в течение первого года жизни.

Микро- и полигирия – порок, при котором на поверхности больших полушарий имеется множество беспорядочно расположенных мелких извилин. Обычно микрогирия проявляется симметрично и сопровождается нарушением послойного строения коры, имеющей не более 4 слоев.

Пахигирия (макрогирия)– укрупнение основных извилин, тогда как вторичные и третичные извилины отсутствуют, борозды при этом выпрямлены, они короткие и неглубокие. Цитоархитектоника коры в таких случаях нарушена. В белом веществе мозга встречаются гетеротопии нервных клеток.

Гипоплазия, или аплазия (агенезия), мозолистого тела – частичное или полное отсутствие мозолистого тела. В случае его аплазии 3 желудочек мозга остается открытым. Если отсутствует лишь задняя спайка, а само мозолистое тело только укорочено, то это гипоплазия. В случаях изолированного порока агенезия мозолистого тела может не сопровождаться какой-либо неврологической симптоматикой и обнаруживаться случайно.

Микроцефалия (синдром Джакомини) – недоразвитие головного мозга, проявляющееся при рождении уменьшением его массы и размеров. Микроцефалия обычно сочетается с уменьшенной окружностью головы (не менее чем на 5 см от средних показателей)_ и дальнейшим отставанием роста мозгового черепа (микрокрания), при этом швы его могут длительно оставаться открытыми. Ребенок обычно отстает в умственном, а зачастую и в физическом развитии. Частота среди новорожденных 1:5000. Среди всех случаев олигофрении 11% отмечается у больных с микроцефалией.

Макроцефалия – увеличение массы и объема головного мозга, а вместе с этим и мозгового черепа при рождении, встречается значительно реже микроцефалии. В большинстве случаев сопровождается нарушением расположения мозговых извилин, изменениями цитоархитектоники коры, очагами гетеротопии в белом веществе. Может быть увеличение одного из больших полушарий.

Синдром Денди-Уокера– врожденный порок развития каудального отдела ствола и червя мозжечка, ведущий к неполному раскрытию срединной и латеральной апертур 4 желудочка. Проявляется признаками гидроцефалии и гидромиелии, может обусловить развитие сирингомиелии (полости в спинном мозге). Характеризуется проявлениями функциональной недостаточности продолговатого мозга и мозжечка (статическая атаксия, нарушение координации движений, нистагм), симптомами гидроцефалии, внутричерепной гипертензии (раздражительность, тошнота, судорожный синдром, нарушение зрения)

Синдром Киари – порок развития субтенториальных структур ромбовидного мозга, проявляющийся опущением ствола мозга и миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие. Может возникнуть ущемление продолговатого мозга, структур мозжечка, верхних шейных сегментов спинного мозга, окклюзия ликворных путей, что ведет к бульбарным, мозжечковым и проводниковым симптомам, к окклюзионной гидроцефалии.

Пороки развития желудочков мозга. Обычно проявляются в области анатомических сужений вентрикулярной системы. Возможны сужения межжелудочковых отверстий, водопровода среднего мозга, срединной и латеральной апертур 4 желудочка мозга. В таких случаях характерно развитие внутренней гидроцефалии. Недостаточность оттока ЦСЖ из желудочковой системы сопровождается растяжением, истончением и атрофией ткани мозга. Оперативное вмешательство целесообразно предпринять относительно рано, когда еще не развились необратимые изменения в мозге и организме. На основании течения заболевания у 227 детей с врожденной гидроцефалией В.П.Пурин приходит к заключению, что в 44% случаев процесс завершается спонтанной компенсацией нарушений ликвородинамики без грубых нарушений психики и моторики; в 30% только своевременное радикальное хирургическое вмешательство может позволить надеяться на благоприятный исход, а в 20% оказывается безнадежным вследствие грубых изменений мозга, имеющихся к моменту рождения.

Грыжи головного мозга – выпячивание вещества мозга и его оболочек через дефекты костей черепа, их швов. При наличии в грыжевом мешке только оболочек головного мозга и ликвора носят название менингоцеле, оболочек и вещества мозга – менингоэнцефалоцеле, вещества мозга и мозговых желудочков – энцефалоцистоцеле. Хирургическое лечение заключается в выделении и иссечении грыжевого мешка с сохранением его содержимого, герметичном зашивании твердой мозговой оболочки и тщательной пластике костного дефекта.

Голопрозэнцефалия

Заболевание впервые описано в 1963г. W. De Myer с соавт

Голопрозэнцефалия встречается в среднем с частотой 1 случай на 10 000 новорожденных и является пороком развития головного мозга, обусловленным неполным разделением эмбрионального переднего мозга в сочетании с неполным развитием срединных структур лица. В зависимости от степени сагиттального неразделения коры, таламуса и гипоталамуса выделяют алобарную, семилобарную и лобарную формы голопрозэнцефалии.Соотношение полов— M1:Ж2.

Алобарный тип является наиболее тяжелым поражением мозга, когда деление коры на два полушария полностью отсутствует. В случае алобарной голопрозэнцефалии визуализируется единственный желудочек мозга. Серп мозга и межполушарная борозда отсутствуют, зрительные бугры не разделены. Часто выявляется микроцефалия. При семи-лобарном типе голопрозэнцефалии в некоторых случаях можно выявить третий желудочек и часть задних рогов боковых желудочков мозга. В случае лобарной формы порока зрительные бугры и боковые желудочки почти всегда разделены за исключением лобных рогов, нередко отмечается умеренное расширение боковых желудочков, атакже широкая коммуникация междулобными рогами и третьим желудочком

Несовместимыми с жизнью являются этмоцефалия (зачаток носа между близко посаженными глазницами) и цебоцефалия (наличие зачатка носа с одной ноздрёй).

Многие исследователи сообщают о повышенном риске возникновения голопрозэнцефалии у детей, рожденных женщинами, страдающими сахарным диабетом [Barr et al., 1983; Cohen, 1989c], в том числе и гестационным Подсчеты показывают, что голопрозэнцефалия встречается у таких детей с частотой1-2% [Barr et al.,1983]. Голопрозэнцефалия новорожденного наблюдается в некоторых случаях употребления матерью алкоголя на ранних сроках беременности. Так, Pfeiffer et al. [1979] описали случай ФАС (Фетального Алкогольного Синдрома) с отсутствием обонятельных луковиц, агенезией мозолистого тела и гидроцефалией. Ronen и Andews [1991] обнаружили, что трое из семи матерей, родивших детей с голопрозэнцефалией, систематически употребляли алкоголь на ранних сроках беременности. Bonnemann и Meinecke [1990] описали рождение ребенка с циклопией и агнатией при выраженном алкоголизме матери. Ретиноевая кислота и гипервитаминоз А у животных являются тератогенами. У человека наблюдается эмбриопатия, обусловленная ретиноевой кислотой. При ней описаны аномалии ЦНС в виде микроцефалии, микродисгенезии, гетеротопии, гидроцефалии, кист задней ямки, мальформации Арнольда-Киари, лиссэнцефалии и голопрозэнцефалии Голопрозэнцефалия может быть вызвана факторами, нарушающими биосинтез холестерина.

Этиловый спирт

Голопрозэнцефалия новорожденного наблюдается в некоторых случаях употребления матерью алкоголя на ранних сроках беременности. Так, Pfeiffer et al. [1979] описали случай ФАС (Фетального Алкогольного Синдрома) с отсутствием обонятельных луковиц, агенезией мозолистого тела и гидроцефалией. Ronen и Andews [1991] обнаружили, что трое из семи матерей, родивших детей с голопрозэнцефалией, систематически употребляли алкоголь на ранних сроках беременности. Bonnemann и Meinecke [1990] описали рождение ребенка с циклопией и агнатией при выраженном алкоголизме матери. Coulter et al. [1993] описали ФАС со срединной дисгенезией мозга и гипоталамически-питуитарной дисфункцией.

В экспериментах на животных голопрозэнцефалия, индуцированная алкоголем, получена у мыши [Sulik и Johnston, 1982; Webster, 1983], макак [Siebert et al., 1991] и рыб [Blader и Strahle, 1998]. Голопрозэнцефалия у мышей развивается при введении самкам этанола на 7- 8 день гестации [Webster,1983].Этот период соответствует третьей и началу четвертой недели эмбрионального развития у человека. Sulik и Jonston [1982] показали, что начальным шагом формирования голопрозэнцефалии может быть аномальное развитие мезодермы в период гаструляции. Многие исследователи, изучая воздействие этанола на отдельные структуры развивающегося мозга эмбрионов мыши, описали его тератогенные механизмы [Ozer et al.,2000; Sari et al.,2001; Heaton et al.,2000; Manegona et al.,2001; Olney et al., 2001]. Так, Grummer et al. [1993] показали, что этанол изменяет уровень белка ретиноидного рецептора в клетках мозга. Shean и Duester [1993] выдвинул гипотезу, что причиной ФАС является ингибирование синтеза ретиноевой кислоты алкогольдегидрогеназой. Позже несколько групп исследователей экспериментально подтвердили эту гипотезу [Deltour et al.,1996; Haselbeck и Duester,1998; Martinez et al.,2001].

Zachman и Grummer [1998] обобщили описанные взаимодействия этанола и ретинола, лежащие в основе развития ФАС. Одним из взаимодействий является синтез ретиноевой кислоты из ретинола, катализируемый алкогольдегидрогеназой. Этот синтез может быть полностью ингибирован этанолом, результатом чего явится дефицит ретиноевой кислоты. Согласно другой модели, изменения, индуцированные этанолом, влияют на уровень ретинола, ретинолового эфира, ретиноевой кислоты, уровень экспрессии рецептора ретиноевой кислоты и его функции в развивающихся органах плода. Наконец ретиноевая кислота и этанол блокируют друг друга в изолированных клетках нейробластомы.

Ретиноевая кислота

Ретиноевая кислота и гипервитаминоз А у животных являются тератогенами. У человека наблюдается эмбриопатия, обусловленная ретиноевой кислотой. При ней описаны аномалии ЦНС в виде микроцефалии, микродисгенезии, гетеротопии, гидроцефалии, кист задней ямки, мальформации Арнольда-Киари, лисэнцефалии и голопрозэнцефалии [Lammer et al., 1985; Rosa et al., 1986,1994; Coberly et al.,1996,]. Sulik et al. [1995], а также Kelter [1992] удалось индуцировать голопрозэнцефалические краниофациальные мальформации у мышей путем введения малых доз ретиноевой кислоты беременным самкам на 7 день гестации. Giroud et al. [1963] сообщили о рождении мышей с циклопией в результате введения самке витамина А (100 ЕД) на 8-10 день гестации. Helms et al. [1997] на эмбрионах цыплят продемонстрировали, что ретиноевая кислота ингибирует экспрессию генов Shh и Ptch в краниофациальных отделах мозга. Эти сведения представляют особый интерес, так как голопрозэнцефалия человека также ассоциируется с мутациями в генах SHH [Roessler et al.,1996,1997; Nanni et al.,1999] и PTCH [Ming Muenke,1998].

Клиническая картина.
Клиника у новорожденных с голопрозэнцефалией неспецифична, но симптомы дебютируют в течение первых часов после рождения.
Прежде всего отмечаются частые эпизоды апноэ, эпилептические приступы.
Голопрозэнцефалия была отмечена в 14 % случаев ранних форм эпилепсии и только в 0,6 % случаев эпилепсии с дебютом в возрасте старше 5 лет.
Инфантильные спазмы – основной тип припадков при этом пороке развития. Специфические признаки инфантильных спазмов при голопрозэнцефалии: массивность, билатеральность, преимущественная симметричность и преимущественно тонический характер.
Генерализованные тонико-клонические приступы встречаются реже.