Лекція 5. Піридинові, піперидинові та хінолізидинові алкалоїди. ЛР та ЛРС, які містять піридинові,піперидинові та хінолізидинові алкалоїди.

І. Піридинові алкалоїди

Піридинове кільце зустрічається у структурі алкалоїдів досить рідко (нікотин, анабазин), проте воно дуже поширене у природних сполуках, наприклад, входить до складу піридинових нуклеотидів (НАД, НАДФ), нікотинамід них коферментів тощо. Попередником піридину завжди є нікотинова кислота. Та у рослин, на відміну від людини, тварин та більшості мікроорганізмів, вона утворюється не з триптофану, а внаслідок перетворень аліфатичних сполук простішого складу (аспарагінова кислота та гліцерин або його фосфорильоване похідне – фосфогліцериновий альдегід).

Після його конденсації та ряду проміжних реакцій на рівні циклічного продукту з цих сполук утворюється хінолінова кислота. Далі вона проходить реакції так званого піридиннуклеотидного циклу, внаслідок чого відщеплюється СО2 й утворюється нікотинова кислота. Остання є безпосереднім прекурсором піридинових алкалоїдів. У випадку біосинтезу нікотину ця кислота конденсується з катіоном N-метил-∆-піролінію, а у випадку біосинтезу анабазину – з ∆-піперидеїном.

Нікотин – найвідоміший представник цієї групи. Міститься у листках та насінні тютюну і махорки (Nicotiana spp., Solanaceae), які використовують для паління. Батьківщина махорки – Мексика та Техас. Тютюн – давня культура індіанців, що поширилася по всій Америці до появи там європейців.

Культивується в Криму, на Кавказі, в Середній Азії. Листки містять від 0,3 до 6 % нікотину, в залежності від сорту, клімату та інших факторів. Нікотин – безбарвна рідина, пекуча на смак, без запаху. На повітрі окислюється й набуває тютюнового запаху, переганяється з водяною парою. Сильна отрута, гальмує діяльність нервової системи; за ступенем дії наближається до синильної кислоти (токсична доза для людини 50-100 мг).

Водний розчин сульфату нікотину використовують для боротьби зі шкідливими комахами. З нікотину можна отримувати нікотинову кислоту та нікотинамід (вітамін РР). У медицині тютюн безпосереднього використання не має. Нікотин входить до складу жувальної гумки, яку застосовують для відвикання від паління. За кордоном випускають препарат Nicorette.

Анабазин (α-піперидил-β-піридин) – алкалоїд, що міститься в їжачнику безлистому (Anabasis aphylla, Chenopodiaceae) та тютюні разом з нікотином. Він є гангліонарною отрутою, за дією на організм наближається до нікотину. У терапевтичних дозах збуджує ЦНС, посилює дихання, підвіщує артеріальний тиск. Раніше суміш алкалоїдів з їжачника безлистого під назвою анабазину сульфат використовувалася як інсектицид для лікування вошивості та стригучого лишаю у тварин, але тепер внаслідок високох токсичності не застосовується.

ІІ. Піперидинові алкалоїди

Близько половини відомих алкалоїдів містять у своїй структурі піперидинове кільце. Біосинтез у рослинах може йти двома шляхами:з лізину та його метаболітів або з ацетату. „Лізиновий” та „ацетатний” шляхи не ізольовані і при біосинтезі деяких алкалоїдів функціонують паралельно. У природі переважає „лізиновий” шлях.

Лізин перетворюється на піперидин трьома шляхами. При першому внаслідок окислювального дезамінування відщеплюється α-аміногрупа й утворюється ε-аміно-α-кетокапронова кислота. Вона спонтанно циклізується у ∆-піперидеїн-2-карбонову кислоту. З неї при декарбоксилуванні виникає ∆-піперидеїн – безпосередній прекурсор піперидинового кільця алкалоїдів.

Другий щлях до утворення цього попередника починається з відщеплення від лізину кінцевої аміногрупи. У такому випадку проміжними продуктами є напівальдегід α-аміноалипінової кислоти та ∆-піперидеїн-6-карбонова кислота.

Можливий шлях через декарбоксилування лізину у симетричний амін кадаверин. Далі за цим механізмом йде дезамінування кадаверину у 5-амінопенталь з подальшим замиканням аліфатичного ланцюга аміно альдегіду й утворення ∆-піперидеїну.

Видіять такі групи лізинових алкалоїдів:

1) піперидину – лобелін, піперин;

2) коніїну;

3) ізопелет’єрину - ізопелет’єрин, пелет’єрин;

4) ареколіну;

5) хінолізидину – цитизин, пахікарпин.

Лобелін, анабазин, цитизмн відносяться до „дихальних” аналептиків, які рефлекторно впливають на дихальний центр, тобто вони стимулюють дихальний та судиноруховий центри довгастого мозгу.

Аналептичні властивості алкалоїдів використовують при отруєнні чадним газом, морфіном.

Пелет’єрин – алкалоїд з кори коренів гранатника звичайного. Рослина культивується у тропічних та субтропічних районах Ірану, Малої Азії.

Кора коренів містить 0,5-0,9% рідких летких алкалоїдів і близько 22% дубильних речовин. Шкірка плодів багата на дубильні речовини та використовується для лікування дизентерії.

Піперин і піперитин – алкалоїди з плодів перцю чорного. Плоди містять 5−9% алкалоїдів, 1−2,5% ефірної олії. Сировина використовується в харчових промисловості як спеція, що збуджує апетит та сприяє травленню.

Коніїн – головний алкалоїд трави та насіння болиголову плямистого. Дія конічну подібна до нікотину. Доза 0,5−1 г викликає смерть, внаслідок рефлекторної зупинки дихання. Трава і насіння містять 0,1% алкалоїдів (коніїн, конгідрин, метилконіїн тощо), ефірну олію, флавоноїди. У терапевтичних дозах мають анальгетичні, протисудомні, та кровоспинні властивості.

Рицинін виділений з насіння рицини звичайної. Він є сильною отрутою.

Лікарські рослини та сировина, які містять

піридин-піперидинові алкалоїди

Рослина – лобелія одутла –

Lobelia inflate L.

Родина – лобелієві – Lobeliaceae.

Сировина – трава лобелії –

Herba lobeliae.

Однорічна трав’яниста рослина.

- Стебло – прямостояче, чотиригранне, заввишки 40-70 см, яке містить молочний сік.

- Листки – почергові, голі, темно-зелені.

- Квітки – в коротких китицях, двогубі, дрібні, світло-зелені.

- Плід – двогніздова одутла срібляста коробочка.

- Насіння – дрібне, буре.

Поширення

Дико росте та культивується в США та Канаді.

Хімічний склад сировини

Алкалоїди – 0,25−0,45%, серед яких основним є лобелін, а також лобеланін, лобеланідин.

Біологічна дія та застосування

Із трави лобелії виробляють препарат лобеліну гідрохлорид, який використовується за кордоном для лікування бронхіальної астми та хронічних бронхітів.

ІІІ. Хінолізидинові алкалоїди

D-піперидеїн може вступати у реакції конденсації, циклізації та окислення що приводить до утворення різноманітних бі-, три-, та тетрациклічних похідних піперидину. Серед них найхарактернішими є молекули з одно- або двоконденсованим хінолізидиновим ядром.

„Лізинів” шлях веде до утворення піперидинового кільця без проміжної стадіх синтезу ∆-піперидеїну. Так, біциклічне ядро простіших хінолізинових алкалоїдів типу лупініну синтезується через проміжну стадію 5-амінопентаналю.

„Ацетатний” шлях утворення піперидинового кільця характерний для біосинтезу алкалоїдів типу коніїну.

Спартеїн – алкалоїд, який має антиаритмічні властивості. Знайдений він у багатьох родинах: Berberidaceae, Chenopodiaceae, Ranunculaceae тощо. Спар- теїн має L – і D – ізомери.

D-спартеїн має назву пахікарпін. Пахікарпін є Н-холіноблокатором, використовується при спазмах периферійних судин, міопатії.

Секуринін – аналептик, який застосовують при неврастенії, астенічному синдромі, гіпотензії, а також при хронічному алкоголізмі.

Лікарські рослини та лікарська рослинна сировина,

які містять хінолізидинові алкалоїди

Рослина – термопсис ланцетовидний –

Thermopsis lanceolata R. Br.

Родина – бобові – Fabaceae.

Сировина – трава термопсису –

Herba thermopsidis.

Багаторічна трав’яниста рослина.

- Стебло – просте або гіллясте, слабко опушене.

- Листки – чергові, трійчасті, коротко черешкові, завдовжки 3-6 см., завширшки 5-12 мм., зверху майже голі, з двома великими яйцевидно-ланцетними прилистками.

- Квітки – зібрані кільцями в верхівкову китицю з 2-6 кілець. Віночок метеликового типу, жовтого кольору.

- Плід – плаский видовжено-лінійний бурий біб.

- Насіння – рівне, блискуче, тверде, чорне.

Поширення

Росте в степу, передгір’ях, низинах, на піщаних та солонцюватих грунтах Сибіру, Прибайкаллі та Забайкаллі.

Хімічний склад сировини

Алкалоїди – 2,5%: термопсин, анагірин, гомотермопсин, пахікарпін, цитизин. Трава містить флавоноїди, сапоніни, аскорбінову кислоту, слизи, сліди ефірної олії.

Біологічна дія та застосування

Екстракт термопсису сухий, настій трави використовується як відхаркувальні засоби. Кодтермопс – комбінований препарат екстракту термопсису з кодеїном, вживають при кашлі. Цититон – препарат на основі цитизину, що виявляє аналептичну дію.

Рослина – софора товстоплода −

Sophora pachycarpa L.

Родина – бобові – Fabaceae.

Сировина – трава софори товстоплодої –

Herba sophorae pachycarpae.

Багаторічна трав’яниста рослина.

- Стебло – прямостояче, шовковисто-опушене, завдовжки 60-80 см.

- Листки – чергові, черешкові, непарно перисті, завдовжки до 18 см, з 6-12 парами еліптичних листочків, світло-зелених, опушених.

- Квітки – неправильні, двостатеві, зібрані у верхівкові китиці. Віночок метеликовий, кремовий.

- Плід – булавоподібний біб.

Поширення

Рівнини та передгір’я Казахстану, Середньої Азії.

Хімічний склад сировини

Сировина містить алкалоїди 2-3%. Головним з них є пахікарпін (не менше 0,5%). Це безбарвна густа масляниста рідина, яка швидко темніє та осмолюється на повітрі. Також міситься спар теїн, софокарпін, анабазин. Серед інших речовин – флавоноїди.

Біологічна дія та застосування

Пахікарпіну гідройодид – гангліоблокатор. Використовують для посилення пологової діяльності.

Рослина – секуринега кущиста –

Securinega suffruticosa (Pall.) Rehd.

Родина – молочайні – Euphorbiaceae.

Сировина – пагони секуринеги –

Cormi securinegae.

Дводомний чагарник заввишки 1,5 м.

- Стебла – прямі, голі, тонкі.

- ЛРС − молоді пагони ребристі, світло-жовті.

- Листки – чергові, цілісні, голі, коротко черешкові, еліптичні, з прилистками.

- Квітки – одностатеві, пазушні, з простою чашечкоподібною оцвітиною, зелені.

- Плід – тригніздова коробочка з шістьма насінинами.

- Насіння – гладке, тупотригранне.

Рослина отруйна.

Поширення

Росте в Приморському та Хабаровському краях РФ. Культивується в Україні.

Хімічний склад сировини

Основний алкалоїд – секуринін. В листках накопичується до 0,3%. Є також інші алкалоїди: суфрутикодин, суфрутиконін, алосекуринін тощо.

Біологічна дія та застосування

Секуриніну нітрат – тонізуючий засіб при астенічний станах, імпотенції, є замінником стрихніну, так як має менш токсичність.